癌癥戰爭

1963年秋，文森特·T·德維塔加入美國國家癌癥研究所（NCI），擔任臨床研究員。不久他與妻子一起，應邀參加一位同事的派對。所里最出色的研究員之一埃米爾·弗萊雷克站在門口，給他們遞上斟得滿滿的馬提尼。醫學部負責人湯姆·弗雷大步流星穿過房間，肩上扛著一位實驗室技術人員——她雙腳亂踢，裙子翻到了頭頂上。德維塔目瞪口呆，想躲到角落里。但沒過多久，研究所臨床主任納撒尼爾·博林就使勁揮手要他過去——人高馬大的弗萊雷克醉倒在浴缸里，博林要他幫忙抬人。

“我們合力把他拖起來，把他胳膊搭在我們肩膀上，抬了出去。”在回憶錄《癌癥之死》中，德維塔寫道，“外面，弗萊雷克的妻子坐在他們家汽車的駕駛座上。我們把弗萊雷克扔到后座，關上車門。”

聯合化療帶來驚喜

半個世紀前，NCI與現在截然不同。當時它名氣不大，資金不足，研究人員自行其是，不愿循規蹈矩。當時社會共識是，得了癌癥就等于被判了死刑，可以靠手術或放療換得一些時間，病人不可避免的惡化也可用藥物緩解一下，僅此而已。但是，在NCI，由弗雷和弗萊雷克帶領的一個團隊認為，如果大劑量使用癌癥藥物，多種療法聯合，經過多個療程，是可以治好癌癥的。“我不知道這些人是瘋子還是天才。”德維塔寫道。但是，當他在NCI的兒童白血病區，親自看到弗萊雷克用聯合化療取得的初步成果時，不禁改變了想法。

德維塔決定試著用這種方法治療霍奇金淋巴瘤。這種癌癥一開始在淋巴結長出實體瘤，然后慢慢擴散到全身。他與研究員杰克·莫克斯利組成團隊，兩人以弗雷和弗萊雷克治療白血病的方法為基礎，草擬出一個方案。鑒于癌細胞有適應和變異能力，他們認為需要用四種藥物，每種都對霍奇金瘤有效，癌細胞可能躲過一個的追殺，但還有另一個等著它們。給藥頻率方面要小心：劑量要高，足以殺滅癌細胞，但是又不能高到把病人殺死。幾個月后，方案確定下來，簡稱MOMP：每11天一個療程，共三個療程，所用藥物為氮芥、長春新堿、氨甲葉酸和強的松。每兩個療程之間有10天的恢復期。

“幾乎立馬就看到了副作用。”德維塔寫道，“在走廊里就能聽到病人的嘔吐聲。夜復一夜，我和莫克斯利在病房外徘徊，擔心有不測發生。幾周內他們體重迅速下降，無精打采，血小板數不斷下滑，達到了危險的程度。”

然后驚喜出現了。參與初期實驗的14個病人中有12位腫瘤消失，幾個月過去，其中9位保持原樣，沒有復發。大部分病人的腫瘤完全消失——在實體瘤的治療中，這種情況從未見到過。1965年春天，德維塔前往費城，參加美國癌癥研究協會年會，介紹這一成果。面對聽眾，他自豪地宣讀著數據：“因此可以說，我們的病人……病情得到完全緩解。”

然而聽眾的反應出乎他的意料。一位著名癌癥專家戴維·卡諾夫斯基就“完全緩解”一詞是否恰當發表了一點意見。然后，“有幾個人敷衍地問了一下副作用有多大，僅此而已”。

在德維塔看來，癌癥治療的世界發生了歷史性事件，人們卻并不關心。

后來，德維塔成為耶魯癌癥中心一名住院醫生。雖然該中心屬于世界一流醫院，德維塔卻發現那里許多癌癥治療理念很落后。

在NCI，弗萊雷克曾教德維塔一種治療假單胞菌腦膜炎（白血病人常見）的方法：向脊柱直接注射抗生素——雖然藥物說明禁止這樣做。弗萊雷克認為，這是讓藥物突破血-腦屏障的唯一手段。而在耶魯，這是絕對不行的。“結果我只能看著病人死去。”白血病人有時會患上大葉性肺炎，傳統觀點認為要用抗生素治療。但在NCI，研究者發現這種病實際是一種真菌感染，應該用另一級別的藥物治療。“當我看到白血病人身上出現這種癥狀，告訴耶魯的感染病科主任時，他不相信我，哪怕實驗室證明了我的觀點。”

結果是更多病人死去。接受化療的白血病人需要血小板輸血，但在耶魯，德維塔的上級堅持說，沒有證據表明輸血能帶來改善——雖然弗萊雷克已經用事實證明了。“我只能看著病人流血而死。”

后來，德維塔和NCI的同伴喬治·卡內洛斯準備實驗一種針對晚期乳癌的聯合化療方案時，只能在海外進行，因為他們無法得到美國主流癌癥中心的合作與支持。

德維塔的結論是，在癌癥治療方面，“已經存在極具希望的治療方法。如果在所有病人身上充分使用這些方案，相信一年可以多治愈10萬名病人。”

標準化治療爭議

在美國癌癥研究年會上遭到冷落之后，德維塔和莫克斯利重新回到研究上來。他們希望患者病情不只是緩解。

第一步是改變方案里的藥物組合，用甲基芐肼代替氨甲葉酸。接下來，他們重新評估了療程。聯合化療是一種微妙的平衡游戲。癌癥藥物一般毒性大，只能短期使用，讓病人有喘息的時間。但如果間隔時間太長，癌癥的擴散又會占據上風。第一次試驗時，他們只是簡單復制了弗萊雷克治療白血病的經驗。但霍奇金瘤與白血病不同，它們分化更慢，而癌細胞一般是分化時最為脆弱，這意味著霍奇金瘤的療程要長很多。

于是，MOMP變成了MOPP：第一和第八天分別使用兩個完全劑量的氮芥和長春新堿，每天使用甲基芐肼和強的松，連續使用14天，剩下兩周使用其他藥物。在這個周期內只有20%的霍奇金瘤會分化，所以這個療程至少得重復六次。

第二次試驗啟動，結果非常明確：癌癥被打敗了。

當新的結果于1970年發表，外界反應比上次積極一些，但仍然有巨大阻力。在紀念斯隆·凱特琳癌癥中心舉行的成果介紹會只收到了“不冷不熱的掌聲”，然后腫瘤專家們一個接一個站起來，抱怨MOPP其實不管用，說德維塔的數據肯定錯了。

迷惑的德維塔請該院一名腫瘤學家巴尼·克拉克森介紹他是如何使用MOPP療法的。克拉克森說，他和同事把德維塔方案里的氮芥換成了三胺硫磷。這是他們院內研發的藥物，比較受偏愛。所以他們的療法實際是TOPP，而不是MOPP。除此之外，他們把甲基芐肼的劑量減半，因為它讓病人惡心嘔吐；他們大大降低了長春新堿的劑量，擔心造成神經損傷；他們還把兩個療程之間的休息期至少延長了兩周，認為這樣病人才能完全從副作用中恢復——他們顯然沒想過腫瘤也會同時卷土重來。這些調整事先沒有經過測試，也沒有與德維塔的原始方案對照。一個小時的交流之后，德維塔忍不住了。“你們為什么這么干？”他問。聽眾中傳來一個回答：“大部分病人坐地鐵，我們不想他們在回家的路上嘔吐。”

這些醫生在世界一流癌癥醫院工作，只因覺得自己的方案更好，就拒絕給病人可能救命的治療。正因為此，德維塔相信美國每年有10萬癌癥病人不必要地死去。有時，最好的創新不過是在每日醫療實踐中保持嚴謹負責，這就是為什么近幾年美國要推行標準化治療。如果醫生不能遵循“最佳方案”，或許只能寫下腳本，強迫他們去執行。

但是，德維塔不以為然。他并不認為自己與同行之間的分歧應帶來標準化治療。對于太多的規定和指導，他一向持保留態度。在他看來，1960年代NCI之所以在抗癌方面取得令人吃驚的進展，正是因為沒有規則。例子之一就是弗萊雷克直接向病人脊髓液內注射抗生素。“弗萊雷克第一次讓我這么干的時候，我舉起藥瓶，讓他看標簽，以為他之前沒注意到。‘這里寫著呢。我說。弗萊雷克瞪著我，又長又瘦的手指指著我的臉。‘注射！他吼道。我照辦了，雖然心里很害怕。但是每次都奏效了。”

德維塔認為，面對癌癥這種疑難病癥，往往只有醫生可以由嘗試非常規手段時，才會取得突破。

一個朋友的故事

他講述了一個朋友李的故事。這位朋友60歲時診斷出前列腺癌，晚期。按照治療指導，最佳方案是雄性激素剝奪療法（簡稱ADT），以切斷癌細胞的睪丸素供應，減緩它們的發展。

醫生建議這樣治療。德維塔理解他，醫生一般傾向于既定療法，以免旁生枝節——比如被病人控告過度治療。但德維塔判定，朋友病情太重，ADT只能爭取到很短時間。此時醫生本應采取最大靈活度，但是規定限制了可能有的治療選擇。所謂指導療法，總是向過去看齊的，但是在癌癥治療方面，事情變化太快，醫生不能一直依賴指導方案。本來這些指導方案需要經常更新，但是做不到，因為那需要錢和時間。

德維塔的第一個念頭是讓李參與梅奧醫院（Mayo Clinic）一個先鋒性實驗，醫生會將患者前列腺連同周圍的淋巴腺一同拿掉。接受手術的患者中，有15%幸存，腫瘤也消失了。然而，醫生不愿給李做手術，因為他的病太晚期了。于是德維塔設法找了個人替他做，然后他又成功讓李加入一個針對復發病人的新藥實驗，但按照規定，新藥使用一段時間，治療就宣告結束，而德維塔覺得李需要更長的療程。要突破規定，李得從醫院的評估委員會那里拿到一份證明，但主要人員拒絕出示證明。

德維塔很無奈，為了讓朋友活得更久一點，他繼續斗爭了多年。他設法讓李從一個實驗治療轉向另外一個實驗治療。最后，當李情況危殆時，德維塔聽說了一種新藥，叫阿比特龍，但李無法參與：研究協議明令禁止。德維特想“曲線救國”，但沒有成功。最后李終于敗在病魔手下，撒手人寰，此時德維特得知，阿比特龍對晚期前列腺癌非常有效，實驗中途就終止，控制組的患者全都轉而使用新藥。

“我本來可以寫一個結局圓滿的故事。”德維塔寫道。“但我卻選了這一個……對我來說，這是一個永遠的遺憾：今時今日，我們不是受限于科技的發展，而是受限于利用已有信息和治療方法的能力。”

但是，這種觀點存在自相矛盾之處。1960年代和1970年代NCI所取得的突破得益于自由開放的研究氛圍，但也正是那種氛圍使得紀念斯隆·凱特琳癌癥中心的醫生隨意“創造”自己的療法，在一個地方孕育了創新的社會條件在另外一個地方卻成為阻止這種創新傳播的力量。人們常會天真地認為，對創新者有利的條件同樣也對創新理念的傳播有利。德維塔的經歷證明，有時情況恰恰相反。

標準化有利于推廣德維塔的霍奇金瘤治療方案，但如果1960年代就有了那樣的規定，就會對其他創新者形成阻礙。同樣，德維塔在拯救自己朋友過程中所遇到的阻礙，也不是隨意設置的，那是為了保證臨床試驗結果盡可能地清楚和可信。只是，為了取得這樣的結果，有時要付出代價，比如李的死亡。而在德維塔看來，這樣的代價太高了。

FDA：是對還是錯

《癌癥之死》最憤怒的章節獻給了美國食品與藥品管理局（FDA），德維塔相信，FDA對推廣和創新之間的關系存在根本性理解錯誤。FDA要求所有新藥都要證明自己安全有效，在大樣本隨機實驗中，表現跟現有藥物（或安慰劑）一樣好，或者更好，比如要求患者有更好的長期存活率。作為新藥把關者，其首要目標是讓好藥得到褒獎，壞藥永遠不要面市。

然而，德維塔認為，這種思路可能阻礙進步。比如，僅靠一種藥物很難控制住一種腫瘤：癌癥就像是一扇配了三把鎖的門，每把鎖要用不同的鑰匙開。假設你研發出一種新藥，可以輕松打開其中一把鎖。這算得上一種突破，但是它靠自己絕對無法擋住腫瘤。這樣你怎么可能證明這種藥物的療效，特別是在你還不知道另外兩把鎖對應的鑰匙在哪的時候？癌癥類型繁多，每種腫瘤還有無數子類型，每種都有不同的分子組成。德維塔說，研究者應該可以自由測試不同的解鎖組合。但是，過去20年里，FDA把癌癥藥物研發推向了相反的方向。現在獲得批準的藥物往往只針對特定癌癥的特殊階段，而不能應用于某一種癌癥或多種癌癥的普遍治療。而且，指導方案往往詳細列出能用的藥物，如果醫生“創造性”地運用其他已經批準的藥物，可能會受到FDA的批評，患者也跟著吃虧，因為保險公司不會為未經FDA批準的治療買單。本來，以不同的方式利用一種藥物治療不同腫瘤可能會有重要發現，但因為FDA的限制，這種發現變得不可能。

對“有效性”的要求還有一個問題。假設藥物A是針對某種癌癥的既定療法，它可以殺滅病人腫瘤里的大批細胞，但會剩下10億個殘存。而新藥B能殺滅絕大部分癌細胞，只剩下一小撮。德維塔指出兩個有趣的事實：首先，一個普通腫瘤內含有數十億個細胞，哪怕藥物A對其中10億個無能為力，第一個療程結束后也會顯得效果不錯。更重要的是，5年之后，使用藥物A和藥物B的病人可能存活率差不多。這是因為人們常說的諾頓·西蒙效應：小群癌細胞復發的速度比大群癌細胞快。但事實上，藥物A和藥物B是不一樣的。德維塔由此相信，很多研究者和公司坐擁潛力無限的治療法，但不愿花上幾億美元去做臨床試驗，因為FDA門檻太高，錢花了，往往最終還是不能通過。他希望FDA不要再專門盯著標準和安全，向創新靠近一點。2013年，《編碼中的療法》一書作者彼得·休伯呼吁FDA不要只盯著療效，而要把藥物作為一種工具來評估：“像分子手術刀、鉗子、縫線、敷料一樣，小心而靈活地使用。”

“執業差異”難題

德維塔等人所希望的，是回到弗萊雷克的NCI那樣的世界，臨床醫生可自由嘗試和調整。但是，自由意味著更多的MOPP，也不可避免地會有更多的TOPP。自由意味著弗萊雷克那樣的天才可以怒吼“只管做”，也意味著巴尼·克拉克森那樣的人可以對手下吼著同樣的話——當新手醫師質疑是否該用三胺硫磷代替氮芥的時候。

現代醫學力求解決“執業差異”問題，想把糟糕的醫生提升到跟好醫生一樣的水平。回到NCI時代意味著差異可能更嚴重，而不是更好。

當紀念斯隆·凱特琳醫療中心的醫生說怕病人在回家的地鐵上嘔吐時，德維塔簡潔地告訴他們：“如果你告訴病人，有兩種選擇，‘嘔吐但能治好病和‘不嘔吐，但是死亡。你不覺得他們會叫輛出租車嗎？”這就是沒有把關者的世界里，新療法的傳播方式。有多少醫生能夠勝任這樣的時代呢？創新是不穩定、個人化的，不是官僚遍地、斯斯文文的雞尾酒會，而是喧鬧、混亂的狂歡，是你的老板在浴缸里醉昏過去。

多年之后，德維塔作為主任醫師回到了紀念斯隆·凱特琳癌癥中心。但德維塔并沒有在那里待多久。“問題在于，”該醫院院長宣布他離職的消息時說，“他太想治愈癌癥。”

（原作：Malcolm Gladwell 原載《紐約客》）