肝素好用 誘導的血小板減少癥怎么處理

近期，來自德國格賴夫斯瓦爾德大學的 Greinacher 博士通過一則病例介紹了肝素誘導的血小板減少癥，全文發表在 NEJM 上。

病例介紹

患者，女，64歲，因感染性心內膜炎入院，予靜脈抗生素治療，病情穩定，但血小板計數從入院第7天的161 x 109/L降至第9天的60 x 109/L。患者自入院開始每天注射40 mg 低分子肝素，如此病例，如何進一步評估和治療？

概念引出：肝素誘導的血小板減少癥

肝素誘導的血小板減少癥（HIT）是以血小板減少和血栓形成為主要特征的免疫性疾病，其發病率約為 1/5000，接受普通肝素治療 7-10 天的患者發生風險最高。近50%確診HIT的患者發生血栓栓塞并發癥，以下肢深靜脈血栓和肺栓塞最為常見，其次為外周動脈血栓和卒中，心肌梗死較為少見。

HIT一般發生在肝素治療5-10天內，但也存在例外。例如，90天內（尤其是30天內）注射肝素的患者，再次注射肝素后可能突發HIT，也有患者可能在肝素停用后發生HIT 或 HIT加重，另外還存在自發性或自身免疫性HIT，這些患者并未注射肝素，大多數發生于大型手術或近期感染之后。

HIT風險

HIT發生風險取決于肝素類型和患者人群。普通肝素HIT發生率達低分子肝素的10倍，大型手術較小型手術或藥物治療更易誘發HIT。另外，女性發生風險稍高于男性。

HIT診斷

HIT診斷基于啟動肝素治療5-10天后血小板計數減少超過50%或血栓形成，并出現血小板活化HIT抗體。典型HIT血小板計數最低值為40-80 x 109/L，但也可能仍在正常范圍內，少數情況下，可能降至20 x 109/L以下。另外，并非所有患者血小板降低幅度均大于 50%，少于 10% 的患者幅度小于50%。

除了監測血小板計數，評分系統也有助于評估HIT可能性，其中運用最為廣泛的是4T 評分系統。4T評分包括4項指標：血小板降低幅度、血小板降低時間、血栓形成和其它引起血小板減少的原因，每項指標評分 0-2 分，累積分值越高，HIT可能性越大。總分小于4 分，陰性率達97%-99%，總分4-5分和6-8分陽性率分別為10%-20%和40%-80%。

對于數據丟失或存在導致血小板減少合并癥，以及評分中等或高分的患者，需要一步實驗室檢查排除HIT。

抗血小板因子（PF）4-肝素酶免疫測定陰性預測率達98%-99%，而陽性預測率僅為 2%-15%。為了提高特異性，可以將檢測試劑局限于檢測 IgG抗體，因為只有 IgG抗體活化血小板，也可以考慮提高檢測試劑的反應性，反應性越高，HIT可能性越大。另外，同時進行抗PF4-肝素酶免疫測定和血小板功能檢測也有助于提高HIT診斷準確性。

HIT試驗不應用于篩查無癥狀患者，只能在已經預測HIT可能性后根據具體情況應用。4T 評分低分或中等結合抗原檢測陰性可排除HIT，而評分中等或高分結合抗原檢測陽性，HIT可能性極高。

對于HIT可能性極高或確診HIT的患者，多普勒超聲可排除亞臨床深靜脈血栓。HIT 患者出現腹痛或低血壓，應考慮腎上腺靜脈血栓相關雙側腎上腺出血，嚴重頭痛應考慮海綿竇血栓形成。

HIT治療

高度懷疑或確診HIT患者的關鍵治療措施為停止肝素并啟動治療劑量的替代抗凝藥物。預防劑量抗凝藥物無法充分抑制大量凝血酶的產生。維生素 K 拮抗劑只能在 HIT 緩解（例如連續兩次血小板計數超過 150 x 109/L）后使用，因為此類藥物增加下肢壞疽風險，啟動維生素 K 拮抗劑治療之后，應重疊使用一種替代抗凝藥物。

目前有兩種藥物被批準用于治療HIT，這兩種藥物分別是直接凝血酶抑制劑阿加曲班和凝血酶依賴的 Xa 因子抑制劑達那肝素。阿加曲班往往用于重癥患者，該藥半衰期相對短，主要在肝臟代謝，但該藥需要靜脈注射，影響國際標準化比值（INR）且延長活化的部分凝血酶原時間（APTT）。達那肝素可通過靜脈或皮下注射給藥，但該藥半衰期較長，腎功能不全患者需調整劑量，HIT急性加重期較少使用達那肝素。

另外，盡管FDA尚未批準磺達肝葵鈉和比伐盧定，但這兩種藥物也可用于治療HIT。磺達肝癸鈉只能通過皮下注射，該藥與達那肝素相似，腎功能不全患者需調整劑量。HIT患者應避免預防性血小板輸注，因為輸注血小板增加血栓風險。

未知領域

首先，盡管體外研究數據顯示，達比加群、利伐沙班和阿哌沙班也可治療HIT，但在正式推薦之前仍需開展更多的研究證實。

其次，HIT合并血栓形成的患者治療劑量抗凝至少3個月，然而，對于HIT無血栓形成的患者，血小板恢復至穩定水平之后的抗凝時間尚未確定。

再者，靜脈注射高劑量免疫球蛋白G理論上可通過阻斷血小板Fcγ受體治療HIT，但是，目前尚無充分證據支持免疫球蛋白G作為血栓形成或出血高危，或自身免疫性HIT患者的治療選擇。

最后，對于既往患有HIT并需要心臟手術的患者，手術需延遲至血小板活化的抗PF4-肝素抗體消失之后，然后再在術中使用肝素。另外一種方法是通過血漿置換去除抗PF4-肝素抗體。若無法清除抗體，比伐盧定可作為心臟手術兼容性抗凝藥物，但是，需要特定方案以避免血流停滯。

HIT指南

由于缺乏隨機研究數據，絕大多數指南推薦證據等級較低。美國胸科醫師學會（ACCP）指南和歐洲指南均推薦在行試劑檢測之前采用 4T 評分系統評估 HIT 可能性，并給予急性 HIT 患者治療劑量抗凝藥物治療。指南在哪些患者需要常規監測血小板以及監測頻率方面存在差異，ACCP 指南推薦 HIT 高危（>1%）患者在 4-14 天內每 2-3 天檢測一次血小板數量。

病例討論

上述病例中的患者在使用低分子肝素數日之后血小板計數明顯減少，考慮可能為HIT。該患者4T評分為5分（血小板計數減少，2分；時間，2分；血栓形成，0分；其他可能病因，1分，可能存在抗生素誘導的免疫性血小板減少癥），屬于中危患者。

盡管不推薦常規篩查PF4-肝素抗體，但中危或高危患者應進行該項目檢測。抗 PF4- 肝素 IgG 酶免疫測定陽性為診斷 HIT 必需條件，但為非特異性指標。血小板功能測試有助于提高診斷特異性。治療上包括及時停止肝素，并啟動替代抗凝治療。

臨床要點總結

1. HIT以啟動肝素治療 5-10 天后，血小板數目降至最高值 50% 以下為特征，HIT患者血液呈高凝狀態，并出現抗 PF4- 肝素抗體；

2. 采用包括血小板減少幅度和事件、新發血栓形成以及其它可能引起血小板減少的病因在內的評分系統有助于評估 HIT 可能性；

3. 延遲HIT發生于停止注射肝素之后，自發性或自身免疫性HIT發生于未使用肝素患者；

4. 只有在臨床特征支持HIT的情況下，才可行抗 PF4-肝素酶免疫測定，該檢查陰性預測率高但陽性預測率低；

5. 治療急性 HIT 需要停止肝素，并啟動抗凝藥物治療，包括阿加曲班、達那肝素、磺達肝癸鈉和比伐盧定；

6. 急性HIT患者應避免使用華法林。

來源：丁香園