癌癥的先天和后天因素

古力

癌癥是從單一細胞發展而來的。從正常細胞轉化到腫瘤細胞是一個多階段過程，通常是從癌前病變發展成惡性腫瘤。癌癥通常被視為個體遺傳因素（先天因素）和外源性因素（環境和生活方式，即后天因素）交集作用而成。

但是，在先天因素和后天因素哪一個為主要致癌原因方面，一直存在爭論。

兩篇文章的不同觀點

癌癥的產生是先天因素（遺傳和基因為主），還是后天因素（環境和生活方式）為主？國際著名科學期刊美國的《科學》和英國的《自然》雜志發表的兩篇文章進行了不同的解讀。

2015年1月，美國約翰·霍普金斯大學的托馬塞提和沃格爾斯坦等人在美國《科學》雜志發表一篇題為“干細胞分裂的次數可以解釋不同組織的癌癥風險的不同”的文章。該文的結論是，絕大多數人患癌純粹是因為壞運氣，只有不到1/3的不同器官的癌癥風險的不同是因為環境和遺傳因素所致。

托馬塞提等人舉了幾個重要的癌癥來證明人們患癌主要是運氣不好，一是大腸癌，另一是基底細胞癌，還有一種是黑色素瘤。以大腸癌為例，大腸的干細胞在人的一生中要分裂大約1萬億次，十二指腸干細胞在人的一生中只分裂100億次，差了100倍。這就是人類的大腸癌的發病率遠遠高于十二指腸癌發病率的原因。而且，即便是整個腸道的細胞都攜帶有癌癥突變基因的人，大腸癌也遠遠多于十二指腸癌。同樣說明問題的是，小鼠的小腸干細胞分裂次數高于大腸，因此小鼠患小腸癌的概率高于大腸癌。

基底細胞癌和黑色素瘤都是皮膚癌，原因與陽光照射有關。但是，同樣受到陽光紫外線損害后，這兩種癌的發病率并不一樣。基底細胞癌的發病率遠遠高于黑色素瘤，多出幾十倍。這其中的重要原因是，基底細胞的干細胞

每隔48天分裂一次，但黑色素細胞要隔147天才分裂一次。前者的干細胞分裂頻率多于后者干細胞分裂頻率3倍，因此癌癥發生的概率也大大增加。

這些原因都說明，癌癥主要是先天因素引起的，也即運氣不好。

但是，2015年12月，英國《自然》雜志發表了一篇針鋒相對的題為“外源性因素對癌癥發展的實質貢獻”的文章。美國紐約大學石溪分校癌癥中心主任優素福·漢努恩等人在這篇文章中指出，絕大多數癌癥都可以追溯到生活方式、環境因素等外源性因素，接近90%的癌癥都是如此。只有10%～30%的癌癥的發生可以歸結于基因突變，也即壞運氣。外源性因素即環境和生活方式，包括吸煙、環境污染、導致肥胖的飲食等。

漢努恩等人首先針對終生患癌風險與正常組織干細胞分裂之間的定量關系進行分析。如果內部風險因素發揮主要作用，那么具有相似的干細胞分裂狀態的組織就會表現出類似的終生患癌風險。

但漢努恩等人發現這一模式是一種罕見情況，大量流行病學證據表明，從低癌癥發病率國家向高癌癥發病率國家遷移的移民會在新的國家中獲得更高的癌癥風險。因此他們認為內部因素只在大約10%的癌癥中扮演關鍵角色。

研究人員還在不同類型的癌癥中共發現大約30種不同特征。他們對這些特征進行了分析，并根據可能導致癌癥發生的內部或外部因素進行了分類。結果發現，只有一小部分癌癥含有超過50%的內部突變，大部分癌癥，如結腸癌、肺癌、膀胱癌以及甲狀腺癌都包含大量可能由外界因素導致的突變。

研究人員做了個比喻，患癌好比用左輪手槍賭博，內部因素好比是一枚子彈。就像玩俄羅斯輪盤賭，內部因素可能會使你有1/6的機會患癌。這就是所謂的壞運氣引發癌癥。但是，如果你吸煙的話，你就給左輪手槍多加了兩三發子彈。這時候如果你扣扳機，你被癌癥“擊中”的機會就更大了。

佩托悖論能否破解？

人們患癌的主要原因是先天的還是后天的長期爭論還可以深化和追溯到很早就提出的一個腫瘤發生的悖論——佩托悖論，也即癌癥發生的先天說與后天說的矛盾。

長期以來，對于癌癥發生的一個普遍解釋是，盡管DNA損傷非常容易發生，但是生物進化獲得了能修復這些損傷的系統。盡管如此，在多細胞生物大量DNA損傷和修復過程中，仍然無法完全避免出現DNA發生突變的后果，這些突變大多數情況下會導致癌癥發生。

20世紀70年代，英國牛津大學流行病學家理查德·佩托提出，如果人和其他動物的所有細胞都存在類似的DNA出錯或癌變概率，那么與人和鼠類相比，鯨和大象這種細胞數量更多的動物患癌的概率應該更高。但是奇怪的是，在現實中人們發現，癌癥發病率和動物身體質量沒有正相關關系。鯨和大象患癌的概率反而非常低。這種體重和癌癥發病概率不符合邏輯的現象被稱為佩托悖論。

體型較大的動物在生命早期患癌的概率較高，而這個時候細胞還沒有因為年老的原因頻頻產生DNA突變。靈長類動物不論其體型大小，普遍是在生命的后期開始出現較高的患癌概率。這該如何解釋呢？

最新的研究從外源性因素，即環境和生活方式等進行了解釋。在正常的組織中，基因突變的細胞會受到群體的壓力選擇，這種壓力選擇和突變一起共同決定著癌細胞以及腫瘤的形成。造成這種壓力選擇變化的因素與生活方式以及老年化相關。也即后天環境作用于身體和組織器官的外力（壓力）才是引發癌癥的主要原因。

人的正常的組織中本來就有一定的細胞攜帶著致癌突變基因，但是在健康個體的組織中，這些攜帶有突變基因的細胞一直都循規蹈矩，不敢越雷池一步，因為其致癌的天性一直被正常細胞壓制著。但是，當許多外源性因素改變時，如吸煙、飲酒、生活壓力增大、老齡

等，都會使細胞所處的環境變差，那些攜帶有致癌突變基因的細胞就可能在這樣的環境下不受抑制，其致癌性更容易表現出來，而且在數量上開始增加并占據生物組織里面的主導地位，癌癥便產生了。這種解釋顯然是以環境決定論來解釋佩托悖論。

但是，從動物的情況來看，的確也可以用先天決定論來解釋佩托悖論，最典型的就是大象。大象能活到70歲，在如此長的一生中，大象的體重能從約90千克增加到4000～5000千克，它們的細胞會大量分裂增殖，在細胞分裂過程中有可能出現致命的基因錯誤，從而引發癌癥。但是，大象卻極少患癌。只有不到5%的人工飼養大象的死亡與癌癥有關。

最近，美國猶他大學亨茨曼癌癥研究所的喬舒亞·希夫曼等人的文章對這個現象進行的解釋是，大象的DNA中有更多的天然抑癌基因，這就是p53基因。p53基因編碼的蛋白質是一種轉錄因子，控制細胞周期的啟動。許多有關細胞健康的信號向p53基因發送，是否開始細胞分裂由這個基因決定。如果細胞受損，又不能得到修復，p53基因將參與啟動細胞凋亡過程，使細胞死亡。但是，如果p53基因發生突變，不能啟動細胞凋亡過程，則細胞會繼續分裂生長，成為癌癥。在人類50%以上的腫瘤組織中均發現了p53基因的突變，說明該基因的改變很可能是人類癌癥產生的主要誘因。

研究發現，人類和多種哺乳動物只有兩個p53基因拷貝，一個來自父系，一個來自母系。但是，大象擁有40個p53基因拷貝，因此大象的抗癌能力比人強得多。大象的癌癥死亡率為5%，但人類的癌癥死亡率為11%～25%。這顯然是遺傳因素問題。

動物患癌不同于人患癌

同樣，一些小動物也很少患癌，原因也在于基因。美國羅切斯特大學的塞魯安諾夫研究團隊相繼發現了裸鼴鼠和盲鼴鼠不患癌的生物遺傳機制，說明某些小動物的抗癌特性也具有先天性。

裸鼴鼠和盲鼴鼠都是生活在地下的長壽嚙齒動物，也是僅有的兩種不會患癌的哺乳動物。2009年，塞魯安諾夫研究團隊發現，裸鼴鼠的一個特殊基因p16可以讓裸鼴鼠體內的癌細胞對過度擁擠異常敏感，當細胞過度增殖使得生存環境變得擁擠時便停止生長，因此，裸鼴鼠不會患癌。

具體而言，裸鼴鼠的成纖維細胞對相鄰細胞的存在很敏感，它們不能長得像小鼠細胞那么密集，成纖維細胞在和相鄰的細胞接觸后會停止生長。原因何在呢？研究人員發現，他們培養裸鼴鼠成纖維細胞的培養基會變得很黏，把用過的培養基倒掉甚至會把水池堵塞。

經過觀察和分析，研究人員發現，這種黏糊糊的物質是一種酸性黏多糖，稱為透明質酸。原來裸鼴鼠的成纖維細胞在與相鄰細胞接觸后，會分泌大量的長鏈透明質酸。很有可能是，大量的透明質酸把細胞緊緊包圍，抑制了癌細胞的無序生長，也就把癌癥扼殺于萌芽中。反過來，抑制成纖維細胞透明質酸的合成可以使這些細胞轉化為癌細胞，把這些癌細胞接種到小鼠的皮下則很容易長成腫瘤。這表明透明質酸是裸鼴鼠不患癌的關鍵因素。P16基因就是啟動裸鼴鼠的成纖維細胞分泌透明質酸的主要原因。

盲鼴鼠是中東地區常見的生活于地下的小型嚙齒動物，壽命可達21年。塞魯安諾夫等人原來以為，盲鼴鼠的不患癌機理與裸鼴鼠相似。但是，現在他們發現，盲鼴鼠不患癌有另一種機制。它們不患癌的原因是，當細胞快速無序增長將要形成癌癥時，其體內異常生長的細胞可通過分泌β干擾素蛋白把自己快速殺死，這就是細胞凋亡。

研究人員從盲鼴鼠體內分離出成纖維細胞，在體外進行培養，細胞在分裂了大約15～20次之后，所有的細胞都迅速死亡。這是因為細胞達到了癌癥前期狀態，分泌的自殺蛋白β干擾素不但殺死了癌細胞自身也殺死了其周圍可能發展為癌細胞的正常細胞。

研究人員也發現，盲鼴鼠體內導致變異細胞死亡的啟動因素也是p53基因，其編碼的蛋白

啟動細胞凋亡過程，使細胞死亡。于是，癌癥就被阻止了。

顯然，這些阻止癌癥產生的因素是先天的生物內部機制。

不過，研究人員認為，由于大象、裸鼴鼠和盲鼴鼠等動物沒有吸煙喝酒等生活方式和環境污染問題，簡單地把人類的患癌與動物的患癌相比并不能得出癌癥誘因誰主誰次的真實情況。對于人類來說，由于生活方式復雜得多，因此，癌癥的發病率和死亡率有高有低是有多種多樣原因的。

因此，未來在人類具體的癌癥產生原因上，可能還需要更多的研究來確認先天與后天因素誰主誰次。

不過，對于外源性致癌因素，世界衛生組織認為下面一些因素需要特別防范。

（1）物理致癌物質，例如紫外線和電離輻射。（2）化學致癌物質，例如石棉、煙草煙霧、黃曲霉毒素（一種食品污染物）和砷（一種飲水污染物）等成分。（3）生物致癌物質，如某些病毒、細菌或寄生蟲感染。乙肝病毒、丙肝病毒和一些類型的人乳頭狀瘤病毒感染分別增加肝臟和子宮頸癌的風險。艾滋病病毒感染也會大大增加患子宮頸癌的風險。

同時，老齡化是癌癥形成的另一個基本因素。癌癥的發病率隨年齡顯著上升，主要原因是特定癌癥風險隨著年齡增加。此外，癌癥總體風險也隨著年齡增長而增加，因為在老年時細胞修復機制有效性會大打折扣。

【責任編輯】張田勘