MINE方案治療32例復發或難治性中高危非霍奇金淋巴瘤的療效觀察

李路路 陳劍 張鼎儒

[摘要] 目的 觀察MINE方案作為復發或難治性中高危非霍奇金淋巴瘤（NHL）的療效和安全性。 方法 選取我院2012年1月～2015年10月收治的32例復發或難治性中高危NHL患者，使用MINE方案作為解救方案進行化療；觀察患者的近期療效和毒副反應。 結果 32例患者分別接受了2～6個周期的MINE方案化療，總有效率為53.1%，完全緩解率為18.8%；主要毒副反應為骨髓抑制，可以耐受。 結論 MINE方案為復發或難治性中高危NHL的安全有效的解救方案之一。

[關鍵詞] 非霍奇金淋巴瘤；解救治療；MINE方案

[中圖分類號] R733.4 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）08-0066-03

非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin's lymphoma，NHL）的治療是以化學治療為主的綜合治療，CHOP方案是目前治療惡性NHL的標準一線治療方案，但是在治療開始或治療過程中表現出放化療抗拒或治療后復發的中高度惡性NHL患者約有55%～65%，對于這些患者，大多都需要接受進一步的解救治療[1]。目前對于復發或難治性惡性NHL尚無標準的治療手段，國內外已有多種解救方案用于此類患者，主要藥物有異環磷酰胺、米托蒽醌、依托泊甙、順鉑等，均有一定的療效[2]。本文總結了我院2012年1月～2015年10月用MIT、IFO、VP16組成的MINE方案治療復發或難治性惡性NHL患者32例療效情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選本院2012年1月～2015年10月收治的復發或難治性NHL患者32例，所有病例均有病理學診斷，具有可評價的病灶，其中男19例，女13例，年齡17～72歲，中位年齡53歲。按Ann Arbor分期，Ⅰ期2例，Ⅱ期6例，Ⅲ期15例，Ⅳ期9例。Karnofsky評分：70分以上的患者11例，50～70分的患者21例。病理類型：T細胞來源淋巴瘤7例，B細胞來源淋巴瘤25例。根據患者的分期、年齡、體能狀態、結外病變數、LDH等5個方面的因素依照國際淋巴瘤臨床預后危險性指數（international prognostic index，IPI）[3]進行評價，每個因素為1分，高危4、5分，中高危為3分，低中危為2分，低危為0、1分。本組高危3例，中高危16例，低中危9例，低危4例。復發性NHL 25例，難治性NHL 7例。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①所有入組病例均接受過至少2個周期以上的CHOP方案或CHOP樣方案（如ECHOP、BCHOP等）化療后病情進展或復發；②接受本方案化療前白細胞≥3.5×109/L，血紅蛋白≥90 g/L，血小板≥100×109/L，查肝腎功能、心電圖等大致正常，未見明顯化療禁忌證。③至少有一個可測量的病灶。④患者及其家屬同意接受本方案治療，簽署知情同意書，并上報醫院醫學倫理委員會批準。排除標準：①合并有其他疾患，不能耐受化療者；②患者及其家屬不接受治療者；③初治NHL患者。

1.3 治療方案

MINE方案：IFO 1.33 g/m2靜脈注射d1～d3、VP-16 65 mg/m2靜脈注射d1～d3、MIT 8 mg/m2 d1；21 d為1個治療周期，每位患者根據治療反應及對毒副作用的耐受程度最多給予6個周期的化療。在化療期間同時予水化利尿、止吐、美斯納解毒等對癥支持治療，如患者腫瘤負荷較大，則給予水化、堿化尿液及保護腎功能等治療；如化療后患者外周血中性粒細胞計數低于2.0×109/L者，則皮下注射重組人粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）；如患者外周血血小板低于50×109/L者，則皮下注射重組人白細胞介素-11（recombinant human interleukin-11，rhIL-11）；如患者在治療期間出現Ⅳ度骨髓抑制，則在下個周期化療時，酌情降低15%～25%的化療藥物劑量。

1.4 療效及不良反應評價

每2個周期化療后行病變部位CT檢查，結合體格檢查，評價治療效果。參照WHO實體瘤療效評價標準進行療效評價[4]：①完全緩解（CR），癥狀和病灶完全消失；②部分緩解（PR），臨床癥狀明顯好轉，病灶縮小≥50%；③病情穩定（SD），臨床癥狀有所緩解，病灶縮小<50%；④疾病進展（PD），臨床癥狀無明顯改善甚至加重，病灶增大或出現新病灶。總有效率（RR）=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%。不良反應情況參照WHO抗腫瘤藥物毒副反應評價標準進行評定[5]，化療1個周期以后即可對藥物毒副反應進行評價。

1.5 統計學處理

采用SPSS17.0軟件進行統計學分析，計數資料進行χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

所有入組患者分別接受了2～6周期（共146周期）的MINE方案化療，所有患者均化療2周期后進行評價療效，其中CR 5例（15.6%），PR 11例（34.4%），RR為53.1%；B細胞和T細胞來源NHL的RR分別為56.0%（14/25）和42.9%（3/7），CR分別為5例（20.0%）和1例（14.2%），兩者相比差異無統計學意義（P>0.05）。IPI評分中高危者（3～5分）與低中危者（0～2分）的RR分別為47.6%（10/21）和54.5%（6/11），差異無統計學意義（P>0.05）。其中如果化療2個周期或4個周期后病情進展可更改治療方案繼續治療。見表1。

2.2 毒副反應

所有入組患者均可對其毒副反應進行評價，最為常見的毒副反應主要是骨髓抑制，其他的毒副反應主要為消化道反應、肝功能損害、脫發等；Ⅰ～Ⅱ度粒細胞和血小板下降多見，分別為34.3%（11/32）和21.9%（7/32），而Ⅲ～Ⅳ度發生率分別為43.8%（14/32）和25.0%（8/32），骨髓抑制大多發生于化療后的7～14 d。8例發生感染（呼吸道感染5例，腸道感染2例，肛周組織感染1例），經抗生素和對癥處理后均好轉。Ⅰ～Ⅱ度和Ⅲ～Ⅳ度惡心嘔吐發生率分別為53.1%（17/32）和6.3%（2/32）；Ⅰ～Ⅱ度肝毒性發生率為15.6%（5/32）；Ⅰ～Ⅱ度脫發發生率為56.3%（18/32）。未見Ⅲ～Ⅳ度出血性膀胱炎、心臟毒性及腎毒性的發生，亦無治療相關性死亡的發生。見表2。

3 討論

難治性NHL是指一線化療方案失敗，或緩解后1～3個月病情再次進展，或對既往有效的藥物不再敏感，反復更換化療方案均未能獲得完全緩解的NHL；復發性NHL是指初次化療獲得CR后復發的NHL[6]。對于采用以CHOP或類CHOP方案作為一線化療方案治療無效的NHL患者，絕大部分是因疾病復發進展或原發耐藥而最終治療無效死亡[1，7]，目前尚缺乏標準的解救治療方案。雖然造血干細胞移植，G-CSF支持下的大劑量化療和放療以及靶向治療等方法可有效克服耐藥，提高療效，但由于經濟、醫療條件、適應證等各方面的原因限制了其在臨床上的應用。

目前淋巴瘤臨床上常用的二線解救方案和藥物比較多，但解救治療應盡量選擇與一線方案CHOP無交叉耐藥的方案或藥物，且對NHL單一藥物有效者[8]，常用的方案有MINE、ICE、DHAP、DICE、EPOCH等，其有效率為60%～87%[9，10]。1995年，Rodriguez等[11]研究表明用MINE方案治療48例復發和耐藥的NHL患者，CR率21%，有效率48%。郝杰等[12]研究發現化療后MINE組KPS評分顯著高于ICE組，表明MINE方案可調節患者機體的免疫功能，減輕疼痛，提高生活質量。Emmanouilides等[13]研究結果發現MINE方案與利妥昔單抗聯合治療復發難治性淋巴瘤，具有純化干細胞的作用，可以提高干細胞移植的效果。

本研究納入32例復發或難治性中高危NHL患者給予MINE方案進行解救治療，RR為53.1%，CR為15.6%，與國內一些學者的研究結果相似[8，10，14]；B細胞和T細胞來源NHL的RR分別為56.0%和42.9%，完全緩解率分別為20.0%和14.2%，提示無論B細胞來源還是T細胞來源治療效果大致相同；胡東霞等[15]研究表明IPI評分≥3分者解救治療效果較差，本研究顯示IPI 0～2分者與3～5分者的RR分別為54.5%（6/11）和47.6%（10/21），但差異無統計學意義；本研究常見的毒副反應主要是骨髓抑制，Ⅰ～Ⅱ度粒細胞減少和血小板下降是最為常見的，分別為21.9%和34.3%，而Ⅲ～Ⅳ度發生率分別為43.8%和25.0%，8例發生感染；其他常見毒副反應為消化道反應、肝功能損害、脫發等，發生率分別為53.1%、15.6%、56.3%。所有不良反應經積極對癥治療后，癥狀均能夠相應的緩解或好轉，所有毒副反應經相應處理后，均能逆轉或耐受，未有治療相關性死亡的發生。

本研究結果顯示，MINE方案是CHOP一線化療失敗復發或難治性NHL的有效解救方案，其不良反應能夠耐受，價格低廉，且操作簡便，符合中國基本國情，有利于在基層醫院推廣使用。如果能夠聯合靶向藥物或造血干細胞移植，患者的治療效果可能會更佳。

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（收稿日期：2015-12-31）