抗結核同時予保肝治療預防藥物性肝損害的臨床意義

杜焰家　張偉強　郭俊華

【摘要】 目的：分析抗結核同時予保肝治療預防藥物性肝損害的臨床意義。方法：選取2012年

9月-2014年8月本院收治的80例結核病患者作為研究對象，所有患者均接受規范化抗結核治療，并根據隨機數字表法分為對照組和試驗組，每組40例。其中對照組患者抗結核治療期間未接受保肝治療，試驗組患者抗結核治療期間同時給予保肝治療。隨訪1年以上，對比兩組患者抗結核治療效果和藥物性肝損傷發生情況及治療前后患者ALT、AST、TBIL等肝功能指標的變化。結果：經過數據統計發現，試驗組患者的痰培養結果陰轉率為75.00%，對照組為70.00%，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。試驗組治療期間的藥物性肝損傷發生率2.50%明顯低于對照組的20.00%，差異有統計學意義（P<0.05）。對照組治療后的ALT、AST、TBIL分別為（79.23±11.65）U/L、（83.46±12.31）U/L、

（22.58±5.42）μmol/L，均明顯高于治療前的（45.28±9.32）U/L、（50.32±9.51）U/L、（9.58±2.87）μmol/L，

差異均有統計學意義（P<0.05）。試驗組治療后的ALT、AST、TBIL分別為（65.15±10.43）U/L、（68.75±11.12）U/L、（18.22±4.93）μmol/L，均明顯高于治療前的（44.83±9.45）U/L、（51.24±9.44）U/L、

（9.61±2.90）μmol/L，差異均有統計學意義（P<0.05）。且試驗組治療后的ALT、AST、TBIL等肝功能指標上升幅度明顯小于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：抗結核同時予保肝治療可有效預防藥物性肝損害，對患者的預后有益。

【關鍵詞】 抗結核； 保肝治療； 藥物性肝損害； 臨床意義

Clinical Significance of Antituberculous Combined with Liver Protection Therapy for the Prevention of Drug-induced Liver Injury/DU Yan-jia，ZHANG Wei-qiang，GUO Jun-hua.//Medical Innovation of China，2016，13（09）：036-039

【Abstract】 Objective：To analyze the clinical significance of antituberculous combined with liver protection therapy for the prevention of drug-induced liver injury.Method：Eighty patients with tuberculosis admitted to our hospital from September 2012 to August 2014 were selected as the research objects，all patients received standardized antituberculous treatment.They were divided into the control group and the experimental group according to random number table method，40 cases in each group.The control group was not given liver protection therapy during antituberculous treatment，the experimental group was given liver protection therapy during antituberculous treatment at the same time.More than 1 year of follow-up，the antituberculous treatment effect and drug resistance liver injury occurrence，the changes of liver function indexes such as ALT，AST，TBIL before and after treatment between the two groups were compared.Result：After data statistics found that the sputum culture results negative conversion rate of the experimental group was 75.00%，that of control group was 70.00%，there was no statistically significant difference（P>0.05）.The incidence of drug-induced liver injury of the experimental was 2.50%，which was significantly lower than 20.00% of the control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.The ALT，AST，TBIL of the control group after treatment were （79.23±11.65）U/L，

（83.46±12.31）U/L，（22.58±5.42）μmol/L，which were significantly higher than （45.28±9.32）U/L，（50.32±9.51）U/L，（9.58±2.87）μmol/L of before treatment，the differences were statistically significant（P<0.05）.The ALT，AST，TBIL of the experimental group after treatment were （65.15±10.43）U/L，（68.75±11.12）U/L，（18.22±4.93）μmol/L，which were significantly higher than （44.83±9.45）U/L，（51.24±9.44）U/L，（9.61±2.90）μmol/L of before treatment，the differences were statistically significant（P<0.05）.The rise range of liver function indexes such as ALT，AST，TBIL in the experimental group after treatment were significantly less than the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Antituberculous treatment combined with liver protection therapy at the same time can effectively prevent drug-induced liver injury，beneficial to the prognosis of patients.

【Key words】 Antituberculous； Liver protection therapy； Drug-induced liver injury； Clinical significance

First-authors address：The Peoples Hospital of Meizhou City，Meizhou 514000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.09.010

規范的抗結核治療可有效控制結核病病情，但在發揮療效的同時也存在著藥物不良反應，其中藥物性肝損害是抗結核治療常見的嚴重不良反應之一，也是導致中斷治療的主要原因[1]。藥物性肝損害不僅影響治療的順利實施，還可危及患者的健康和安全，因此在抗結核治療時應注重保肝治療。但抗結核同時予保肝治療是否會對抗結核效果產生影響、保肝治療效果如何等問題需要進行深入研究[2]。本研究分析了抗結核同時予保肝治療預防藥物性肝損害的臨床意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年9月-2014年8月本院收治的80例結核病患者作為研究對象，所有患者均有咳嗽、咯血、乏力、消瘦、潮熱等臨床表現，叩診呈濁音，肺泡呼吸音低、濕啰音，痰涂片結果均為陽性，符合肺結核的診斷標準。全部患者在接受抗結核藥物治療前谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）等肝功能指標均正常。排除標準：合并嚴重心、腎、脾功能異常、肺部感染性疾病、自身免疫性疾病、精神疾病、過敏體質、近期使用過可致肝損害的藥物、免疫調節劑、吸毒者、妊娠期、哺乳期、未成年人等。按照隨機數字表法將所有患者分為對照組和試驗組，每組40例。對照組患者中，男25例，女15例；年齡28～54歲，平均（34.61±10.25）歲；體重45～78 kg，平均（61.45±11.30）kg；其中初治患者35例，復治患者5例。試驗組患者中，男24例，

女16例；年齡26～55歲，平均（35.13±10.41）歲；體重46～76 kg，平均（61.38±11.27）kg；其中初治患者36例，復治患者4例。所有患者均對治療方案知情同意，并簽字確認。采用統計學分析法對患者的一般資料進行對比，兩組患者在性別、年齡、體重、治療史等方面比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 對照組患者確診后接受統一的2HRZE/4HR化療方案，其中H為異煙肼，劑量為0.3 g/d；R為利福平，劑量為0.45 g/d；Z為吡嗪酰胺，劑量為1.25 g/d；E為乙胺丁醇，劑量為0.75 g/d。強化期治療2個月，H、R、Z、E隔日一次。繼續期治療4個月，H、R隔日一次[3]。試驗組患者在上述抗結核治療基礎上同時予保肝治療。口服復方甘草酸銨片（生產廠家：樂普藥業股份有限公司生產；規格：每片含甘草酸苷25 mg、甘氨酸25 mg、蛋氨酸25 mg；批號：國藥準字H20073723），2片/次，3次/d[4]。

所有患者均定期進行肝功能檢查，加強抗結核藥物性肝損害的臨床觀察。隨訪1年以上，對比兩組患者抗結核治療效果和藥物性肝損傷發生情況及治療前后患者ALT、AST、TBIL等肝功能指標的變化。

1.3 評價標準 抗結核治療如期間出現肝功能異常伴乏力、納差、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等消化道癥狀者認為發生抗結核藥物性肝損害[5]，確診后應及時給予相應處理。（1）ALT為正常值上限2～5倍，TBIL正常者為輕度肝損害，可繼續進行抗結核治療，并加強保肝治療，1周后復查肝功能，如肝功能指標好轉，則繼續治療；無好轉或惡化者立即停止抗結核治療，并加強保肝治療。（2）ALT為正常值上限5～10倍、TBIL正常或ALT<正常值上限5倍，但TBIL為正常值上限2～5倍者認為中度肝損害，應立即停止抗結核治療，靜脈注射復方苷草酸苷、還原型谷胱甘肽等藥物進行解毒、保肝、降酶處理。（3）ALT>正常值上限5倍，TBIL>正常值上限5倍者認為重度肝損害，應立即停止抗結核治療，靜脈注射復方苷草酸苷、還原型谷胱甘肽等藥物進行解毒、保肝、降酶處理，同時使用熊去氧膽酸，并給予營養支持等對癥治療[6]。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組抗結核治療效果和藥物性肝損傷發生情況比較 試驗組患者的痰培養結果陰轉率為75.00%，對照組為70.00%，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。試驗組治療期間的藥物性肝損傷發生率2.50%明顯低于對照組的20.00%，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組抗結核治療前后肝功能指標比較 對照組患者治療后的ALT、AST及TBIL均明顯高于治療前，差異均有統計學意義（t=14.3920，P=0.0000；t=13.4740，P=0.0000；t=13.4061，P=0.0000）。試驗組患者治療后的ALT、AST、TBIL均明顯高于治療前，差異均有統計學意義（t=9.1745，P=0.0000；t=7.5921，P=0.0000；t=9.5205，P=0.0000），且試

驗組治療后的各肝功能指標上升幅度明顯小于對照組，差異均有統計學意義（t=5.7168，P=0.0000；t=5.6082，P=0.0000；t=3.7636，P=0.0003），見表2。

3 討論

肺結核是由于結核桿菌感染所致的傳染性疾病，近些年來隨著環境的惡化和抗生素濫用，肺結核病有日漸抬頭的趨勢，已成為全球范圍內的公共衛生問題。世界衛生組織推薦肺結核患者采用2HRZE/4HR方案治療，是目前臨床最常用的抗結核治療方法。2HRZE/4HR治療方案在控制結核病情方面取得了滿意的療效，可使大部分患者痰涂片轉為陰性結果[7]。但其中異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等關鍵藥物均存在著一定的肝臟毒性，有導致藥物性肝損害的風險[8]?？菇Y核藥是導致藥物性肝損傷的常見原因之一[9]。

肝臟是人體的解毒器官，其竇狀、有孔的內膜結構決定了肝臟表面積大，能夠與藥物充分接觸。藥物經過肝臟代謝后進入體循環，在肝臟的轉變過程中使其產生潛在的肝臟毒性。有研究表明，一線抗結核藥物中異煙肼、利福平、吡嗪酰胺的肝損害毒性依次增加，使得抗結核治療成為一把雙刃劍。其中異煙肼在肝內乙酰化，形成代謝產物乙酰肼而引起肝損害；利福平是一種細胞色素P450酶誘導劑，通過誘導微粒體作用而增加乙酰肼的產生，與異煙肼合用時可增加異煙肼的毒性代謝產物而引起肝損害；吡嗪酰胺可導致血清轉氨酶水平升高和癥狀性肝炎。

目前結核病疫情的現狀十分嚴峻，越來越多的患者在治療過程中發生耐藥，對疫情控制產生不利影響。發現并有效治療結核病、防止發生耐藥是當前結核病控制工作的關鍵。而抗結核藥物導致的肝損害等不良反應不僅增加了患者的痛苦，也是造成規范化抗結核治療中斷的常見原因。一旦中斷治療，則會導致治療不規律，易引起耐藥結核病的發生。因此越來越多的臨床醫生為避免這一矛盾，建議在抗結核治療的同時重視行保肝治療。

目前臨床對于抗結核治療是否需要同時預防性使用保肝藥物尚存在著爭議[10]。傳統的預防抗結核藥物肝損害的方法是在出現肝功能異常情況后停用所有抗結核藥物，再在密切用藥監測下給予單品種抗結核藥物，根據結核病情控制情況和藥物不良反應篩選出相對安全的用藥方案[11]。但停用抗結核藥物后治療中斷，可導致病情惡化，使結核桿菌產生耐藥性，不利于病情的控制[12]。越來越多的臨床醫生更傾向于在抗結核治療的同時行保肝治療。目前臨床常用的保肝藥物包括葡醛內酯、護肝片、甘利欣、還原型谷胱甘肽、熊去氧膽酸、支鏈氨基酸、清蛋白等。

復方甘草酸苷片是一種復方制劑，主要成分為甘草酸苷、甘氨酸、蛋氨酸，具有抗炎、抗過敏、調節免疫、調節肝細胞色素P450酶系、抑制病毒增殖等藥理作用[13]。在抗結核治療的同時服用復方甘草酸苷片進行保肝治療可增強肝臟解毒功能、維持肝細胞膜的穩定性、促進受損的肝細胞修復，從而預防藥物所致的肝損傷[14-15]。

本研究在采用2HRZE/4HR化療方案抗結核治療期間，對比不給予和給予保肝藥物復方甘草酸苷片治療的兩組患者的抗結核治療效果和藥物性肝損傷發生情況發現，抗結核同時予保肝治療者和不予保肝治療者的痰培養結果陰轉率比較差異無統計學意義，這一結果提示抗結核同時予保肝治療并不會影響抗結核藥物的療效?？菇Y核同時予保肝治療者用藥后藥物性肝損傷發生率為2.50%，明顯低于不予保肝治療者的20.00%，差異有統計學意義（P<0.05）。這一結果提示，抗結核同時予保肝治療可有效預防藥物性肝損害?？菇Y核治療后所有患者ALT、AST、TBIL等肝功能指標均有不同程度的上升，這一結果提示，抗結核藥物可對患者的肝功能造成一定的損害。其中抗結核同時予保肝治療者的ALT、AST、TBIL等肝功能指標上升幅度明顯小于不予保肝治療者，這一結果提示，保肝治療可減弱抗結核藥物對肝臟的損傷，對患者的預后有益。

參考文獻

[1]李娟，劉青梅，平潔.保肝藥在抗結核化療中的臨床意義[J].陜西醫學雜志，2014，43（8）：992-993.

[2]趙良義，邵艷新，董書梅，等.保肝藥在預防與治療抗結核藥所致肝損傷中的利用分析[J].中國藥房，2011，22（10）：877-881.

[3]羅丹，黃敏瑩，劉飛鷹，等.護肝藥預防抗結核藥物性肝損害的效果觀察[J].應用頂防醫學，2012，18（6）：374-378.

[4]段英，邢卉春，王笑梅，等.藥物性亞急性肝衰竭臨床特點及預后[J].中華實驗和臨床感染病雜志（電子版），2012，6（3）：217-220.

[5]裴明帥.抗結核藥肝損害前后應用保肝藥療效觀察[J].中國醫學創新，2011，8（15）：61-62.

[6]寧秀花，楊永紅，陳英俊.還原型谷胱甘肽防治乙肝病毒感染者抗結核治療的肝損害[J].中國現代醫生，2011，49（3）：29-30.

[7]郝曉云.聯苯雙酯及葡醛內酯防治藥物性肝損害的療效評價[J].基層醫學論壇，2011，15（8）：218-219.

[8]吳念寧，彭智鵬，李偉新，等.保肝藥對AIDS合并TB病人抗結核治療中藥物性肝損傷的預防效果分析[J].中國艾滋病性病，2015，21（5）：366-368.

[9]吳念寧，陳萬，鄒俊，等.HIV/TB病人抗結核治療強化期發生藥物性肝炎的研究[J].中國艾滋病性病，2014，20（1）：13-16.

[10]安慧茹，吳雪瓊.抗結核藥物引起藥物性肝損害的臨床特點分析[J].四川醫學，2011，32（5）：633-636.

[11] Iwasa M，Zeniya M，Kumagi T，et al.Modified diagnostic criteria of drug-induced liver injury proposed by the international consensus meeting[J].Hepatogastroenterology，2012，52（63）：869-874.

[12]張海英，任曉蕾，馮婉玉.抗炎保肝藥對結核合并乙型肝炎病毒表面抗原陽性患者肝損害預防作用的系統評價[J].中國醫院用藥評價與分析，2013，13（1）：12-15.

[13]安慧茹，吳雪瓊.抗結核藥物性肝損害研究進展[J].中國抗生素雜志，2010，35（10）：727-733.

[14]唐神結.抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議[J].中華結核和呼吸雜志，2013，36（10）：732-736.

[15]繆曉輝.如何防護抗結核藥所致肝損傷[J].中華結核和呼吸雜志，2013，36（10）：729-731.

（收稿日期：2015-09-23） （本文編輯：歐麗）