綠激光汽化術與膀胱癌電切術聯合吡柔比星灌注化療的隊列研究*

楊清榮 馬莉 但丹 劉玲 鄔惠林 茍淼

綠激光汽化術與膀胱癌電切術聯合吡柔比星灌注化療的隊列研究*

楊清榮 馬莉 但丹 劉玲 鄔惠林 茍淼

(四川大學華西醫院泌尿外科， 四川 成都 610041)

目的 評價聯合綠激光汽化術和膀胱癌電切術后即刻膀胱灌注吡柔比星(THP)預防腫瘤復發的有效性和安全性。方法 納入標準：連續納入2013年1月～2015年3月期間，在四川大學華西醫院住院的非肌層浸潤性膀胱移行上皮癌患者。排除標準：肌層浸潤性膀胱癌，復發膀胱癌，膀胱腺癌、鱗癌，合并有凝血功能障礙，心肺功能障礙不能接受全麻的患者，以及不愿意入組研究的患者，存在嚴重的膀胱穿孔、大量血尿等并發癥而不宜行術后即刻膀胱灌注的患者，和術后病理結果為肌層浸潤性的患者。將納入的患者按入院號分組，試驗組采用綠激光汽化術后THP即刻膀胱灌注(術后24小時內)續以8周誘導灌注，每周1次，再續以1年持續灌注，每月1次；對照組采用TURBT術，術后灌注方法同試驗組。主要結局指標為膀胱癌復發和術后并發癥，并發癥按照國際通用不良事件標準4.0版本記錄。結果 共納入176例患者，試驗組84例，對照組92例。兩組患者中位隨訪時間為15(12～33)個月，試驗組復發率顯著低于對照組(2=4.966,P=0.026)。試驗組中23例患者發生尿路刺激征、血尿等不良反應，對照組中20例患者發生不良反應，差異無統計學意義(P=0.384)。結論 淺表性膀胱癌綠激光汽化術后THP膀胱灌注，與傳統電切聯合THP灌注比較，能顯著降低膀胱癌的復發率且不增加術后并發癥的發生和嚴重程度，臨床推薦應用。

非肌層浸潤性膀胱癌；綠激光膀胱腫瘤汽化術；吡柔比星；膀胱灌注；安全性和有效性

膀胱腫瘤是我國泌尿生殖系統腫瘤中發病率最高的腫瘤，在世界范圍內，膀胱腫瘤的發病率居惡性腫瘤的第9位，美國僅次于前列腺癌居第二位，在我國泌尿系腫瘤中居首位[1]。近15年平均增長速度為68.29%。膀胱腫瘤以尿路移行上皮細胞癌最為常見，占膀胱癌95%以上[2]。淺表性膀胱癌或非基層浸潤性膀胱癌治療的金標準是TURBT，續以膀胱灌注化療。膀胱腫瘤術后復發率相當高,在保留膀胱的手術治療后約有50%～70%的患者術后復發，有30%～40%的復發病例伴有腫瘤演進[3]。近年來，有些專家報道綠激光汽化治療膀胱癌，結果顯示綠激光可能具有更少的并發癥，且術后聯合使用膀胱灌注化療的具體各種藥物研究較少[4，5]。本研究立題通過探討綠激光汽化電切聯合吡柔比星膀胱灌注與傳統電切聯合吡柔比星灌注化療的比較，闡明前者治療淺表性膀胱癌的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入標準：連續納入2013年3月～2015年3月期間，在四川大學華西醫院住院的原發性非肌層浸潤性膀胱移行上皮癌行TURBT或鈥激光汽化術并且聯合吡柔比星膀胱灌注化療的患者。排除標準：肌層浸潤性膀胱癌，復發膀胱癌，膀胱腺癌、鱗癌，合并有凝血功能障礙，心肺功能障礙不能接受全麻的患者，以及不愿意入組研究的患者，存在嚴重的膀胱穿孔、大量血尿等并發癥而不宜行術后即刻膀胱灌注的患者，和術后病理結果為肌層浸潤性的患者。本研究共納入200例患者，其中男127例，女73例，年齡41～84歲，中位年齡53歲。將200例患者根據住院號分配為試驗組和對照組，各100例。所有患者經術后病理檢查均證實為移行細胞癌，剔除術后病理檢查發現的T2期腫瘤24例，獲得試驗組84例患者，對照組92例。

1.2 灌注方法 試驗組：綠激光汽化術后患者生命體征平穩，檢查下腹部無異常體征，比如腹部無膨隆、腹脹、腹痛、尿量正常、膀胱無進行性出血以及術中無膀胱穿孔等，即確定無即刻(24小時內)膀胱灌注禁忌癥后，則可以進行術后即刻膀胱灌注，低危組僅進行即刻灌注。灌注前先停止持續膀胱沖洗1小時并適當限制患者飲水，使膀胱空虛。嚴格按照無菌原則，將THP20mg溶解于5%葡萄糖注射液40ml[6]，用50ml注射器抽吸好經尿管緩慢推入膀胱、夾閉尿管并保留30～45分鐘后[7，8]，開放尿管[9]排出灌注液及尿液，2小時后恢復持續膀胱沖洗，灌注后鼓勵患者多飲水，增加尿量，稀釋殘余藥物并促使其排除。對于中危以上患者，首次灌注1周后患者開始早期誘導灌注。膀胱灌注每周1次，連續8次。膀胱鏡或B超檢查若無腫瘤復發，行持續灌注，每月灌注1次。總共灌注時間為1年[10]。對照組接受傳統的經尿道膀胱腫瘤電切術，術后灌注方法、劑量等與試驗組相同。

1.3 觀察指標 主要結局指標為膀胱癌復發和并發癥。治療期間每隔3個月復查1次膀胱鏡或者泌尿系彩超檢查，以監測膀胱腫瘤復發情況。并發癥使用通用不良事件標準4.0(CTCAE 4.0)版本進行評價[11]。詳細觀察尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激征以及血尿和其他全身不良事件，并對其嚴重程度進行評分。并且每隔1個月復查血、尿常規、肝功能、腎功能以及心電圖等檢查，檢測器官能力。

2 結果

2.1 兩組患者基線情況比較 兩組患者在年齡、性別構成等人口學特征以及腫瘤的生物學行為方面的表現如表1、表2所示，從表1和表2中可見兩組患者人口學特征和腫瘤生物學行為之間的差異均無統計學意義(P值均>0.05),說明兩組患者基線具有可比性。

表1 兩組患者人口學特征的比較

Table 1 The comparison of patients′s demographic characteristics between groups

組別例數平均年齡(歲)性別構成(例)男女試驗組8449.7±11.35628對照組9252.5±6.8①6230②

注：兩組間比較，①年齡P=0.874；②性別2=0.010，P=0.919。

2.2 兩組患者腫瘤復發情況的比較 兩組患者均隨訪12～33個月，中位隨訪時間為15個月。試驗組中6例患者腫瘤復發，復發率為7.14%。實驗組發現復發時間為：9個月以內1例，9～18個月2例，18～24個月3例；復發部位分別為：膀胱三角區1例，膀胱側壁2例，膀胱頂壁3例。對照組中17例患者腫瘤復發，復發率為18.48%。其復發時間為：9個月以內5例，9～18個月7例，18～24個月5例；復發部位分別為:膀胱三角區3例，膀胱側壁6例，膀胱頂壁3例，膀胱前壁1例。在兩組患者腫瘤復發率的比較中，試驗組術后即刻灌注能顯著地降低膀胱癌的復發，差別有統計學意義(2=4.966,P=0.026)。

表2 兩組患者腫瘤病理的比較

注：①兩組間比較，P>0.05

2.3 兩組患者藥物不良反應發生的情況 本研究共有43例患者(24.43%)發生了藥物不良反應，試驗組23例，對照組20例(P=0.384)。藥物不良反應主要表現為：尿頻、尿急、尿痛、血尿、發熱以及惡心、嘔吐等，大部分患者在膀胱灌注2～4周后才出現上述臨床表現，并且兩組發生不良反應的患者均自覺癥狀輕微，能自行緩解或者經簡單對癥處理后緩解(CTCAE4.0版本 1、2級不良反應)，無患者因藥物不良反應而退出治療，兩組患者在治療和隨訪期間，均未發生肝腎功能損害、骨髓抑制以及心臟毒性事件。試驗組藥物不良反應發生率略高于對照組，但根據2檢驗分析差別無統計學意義(P=0.564)，見表3。

表3 兩組患者藥物不良反應發生情況

注：部分患者伴發有多重癥狀。a/b表示：1級反應患者數/2級反應患者數。每一行的2和P值為該行患者數總計的結果。CTCAE4.0版本中，1級不良作用是指輕微的癥狀，通常不需要用藥；2級指中等癥狀，需要用其他藥物對癥治療；3級指發生嚴重癥狀，需要手術或住院治療并立即停止治療用藥；4級指威脅生命的不良反應，可導致器官功能衰竭和后遺癥；5級指死亡。本研究未觀察到3、4、5級反應。

3 討論

目前TURBT術后輔以膀胱內灌注療法是預防非浸潤性膀胱腫瘤術后的主要治療方法。盡管手術可以完全切除非浸潤膀胱腫瘤，但所有類型的非浸潤性膀胱癌存在復發、進展的可能，術后10%～67%患者會在6～12個月內復發，術后五年內24%～84%患者復發[1]。TURBT術后腫瘤復發的主要原因有:①肉眼下TURBT可能未完全切除腫瘤。②種植轉移，尤其是術后3～6個月為第一個復發高峰期同術中腫瘤細胞播散有關，而術后膀胱灌注治療可以大大降低由于腫瘤細胞播散而引起的復發。③ 肉眼未發現的癌前病變繼續發展，實為新發的腫瘤[12]。④TURBT術前膀胱鏡檢分級分期可能低估膀胱壁肌內淋巴管擴散,實際侵犯膀胱壁遠比所見寬廣,腫瘤沒有被充分切除。膀胱灌注的目的包括消除存在的腫瘤細胞，防止腫瘤粘附和種植。膀胱癌不能完全通過膀胱化療藥灌注預防復發，主要跟吸煙等致癌物對膀胱構成的損傷，對化療無反應有關。本研究發現綠激光汽化電切術后腫瘤復發率低于傳統電切，但手術中腫瘤的切除范圍事實上與電切相似，綠激光對癌前病變無特殊作用。因此可能的原因是，綠激光汽化術能更徹底的封閉手術切口，降低了膀胱癌切口種植和進入切口深面的淋巴管及血管轉移[13]。

THP是在阿霉素的氨基糖4′位上接一個四氫吡喃基的一種新型蒽環類抗腫瘤藥物,這種化學結構的改變使其具有抗腫瘤活性高,心臟毒性明顯降低;半衰期短、腫瘤細胞攝取迅速等藥理和臨床優點。本研究通過176例患者觀察，發現經尿道膀胱腫瘤汽化/電切術后灌注吡柔比星，腫瘤總體復發率降低到13.07%，而綠激光汽化組更是降低到了7.14%，低于已報道的12%～27%[13]。

綠激光汽化術后即刻膀胱內灌注降低腫瘤復發率的原因：①術后即刻膀胱內灌注可以及早殺死脫落在創面及膀胱壁黏膜表面種植的腫瘤細胞，避免腫瘤細胞沿淋巴管向深處擴散。②手術切口未愈合，藥液可滲入切口，防止手術引起的種植轉移。綠激光汽化術能在術中更為徹底的關閉切口，是腫瘤細胞不能更好的粘附和遷移，這可能更有利于術后吡柔比星對癌細胞的接觸和殺滅。

3.3 術后即刻膀胱內灌注時的注意事項 在進行術后即刻膀胱灌注時，為減輕其不良反應，我們認為應注意以下幾方面：①嚴格規范無菌操作，避免尿路感染的發生[14]。②膀胱腫瘤術后灌注化療容易因灌注藥物出現明顯的膀胱刺激癥狀和難以愈合的膀胱潰瘍。這些不良反應與藥物的濃度和在膀胱內保留時間長短有關，藥物濃度越高，在膀胱內保留時間越長，膀胱局部刺激癥狀越嚴重，所以術后即刻膀胱內灌注開始應小劑量。在膀胱灌注時出現膀胱痙攣應立即停止膀胱灌注，同時給予解痙治療。因此，為了減輕不良反應的發生，我們一般以保留30～40min為宜，且為了減輕膀胱的受壓，按順序輪換：平臥位-左臥位-右臥位-俯臥位，并使不同位置膀胱壁交替受到重力的最大作用，減少某一處的持續作用。最后從導尿管排出灌注液及尿液，盡量減少藥液對尿道的刺激以免引起尿道狹窄等操作輕柔，避免因導尿管對尿道或膀胱壁黏膜損傷而導致藥物直接被損傷的小血管直接吸收[15]。為了保證有效的局部藥物濃度，以利于局部藥物的吸收，灌注前囑病人適當限水，排空膀胱以增加藥物濃度。灌注后則多飲水，以增加尿量，達到自身沖洗尿道的作用以及使尿液內的藥物濃度降低，減少藥物對尿道粘膜的刺激。此外，采用低滲溶液注射用水溶解藥物，有利于藥物在局部細胞之間的滲透交換，以減輕膀胱刺激癥狀。③灌注過程中由于化療藥物有一定毒性作用及刺激性，部分患者出現膀胱刺激癥、血尿、膀胱區疼痛等不良反應；部分患者因膀胱容量過小或膀胱敏感性增高，可出現逼尿肌不穩定收縮，藥物不易保留至規定時間。此時在出現不良反應時多與患者交流，告知其一定程度的不良反應是正常現象，舒緩患者情緒，解除肌肉緊張等不適，囑患者積極配合治療，減輕患者的負面心理提高患者治療的依從性。④密切觀察患者的生命體征及不良反應并及時處理。

由于綠激光切除膀胱腫瘤時出血較傳統電切少，切口封閉作用徹底，可降低化療藥對切口的影響。但該作用不顯著，可以認為全膀胱粘膜及粘膜下組織為化療藥的主要靶器官，手術傷口并不占重要地位。并且全身反應發生率非常低，由此說明，經切口進入淋巴管或血管的吡柔比在不良反應中不占主要作用。

4 結論

淺表性膀胱癌綠激光汽化術后THP膀胱灌注，與傳統電切聯合THP灌注比較，能顯著降低膀胱癌的復發率且不增加術后并發癥的發生和嚴重程度，建議臨床推薦應用。

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Transurethral green laser vaporation versus traditional transurethral bladder tumor resection combined with Pirarubicin intrabladder irrigation chemotherapy in treatment for non-muscular invasive bladder urothelial carcinoma: a cohort study

YANG Qingrong,MA LI,DAN Dan,etal

(WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

Objective To assess the safety and efficacy of green laser vaporation combined with Pirarubicin in preventing the recurrence of non-muscular invasive bladder tumor. Methods Inclusive criteria was consecutive patients admitted during January 2013 to March 2015 diagnosed non-muscular invasive bladder cancer. Exclusive criteria were patients proven to be muscular invasive bladder cancer, recurrent bladder cancer, squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, patients who could′t receive general anesthesia for organic dysfunction, patients who were with coagulation disorders, patients who were improper to receive immediate bladder irrigation chemotherapy for the presence of severe complications such as perforation and lots of hematuria. The enrolled patients were assigned to the two groups according to their admittion number. The observation group were treated by green laser vaporation followed by immediate Pirarubicin intrabladder chemotherapy, early irrigation of 8 weeks qw, and continous irrigation of 1 year qm. The controlled group was treated by traditional transurethral bladder tumor resection, followed by the same regimen as the observation group. Primary outcomes were rate of recurrence and postoperative complications which were recorded by international common terminology criteria adverse events 4.0 edition. Results 176 patients, 84 in observation group and 92 in controlled group, were included in this study. The median follow up time was 15 months(12～33) and the recurrence rate was significantly lower in observation group ( 2=4.966, P=0.026). The complications were all found of in 1 or 2 degree and the rate was comparable between groups. Conclusion green laser vaporation combined with Pirarubicin intrabladder irrigation chomotherapy is recommended for non-muscular invasive bladder urothelial carcinoma for the better efficacy and comparable safety.

Non-muscular invasive bladder carcinoma; Green laser vaporation; Pirarubicin; Intrabladder irrigation chemotherapy; Safety and efficacy

國家自然科學基金青年基金(81200551)

R 737.14

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.02.010

2015-11-24； 編輯： 張文秀)