綠激光汽化術(shù)與膀胱癌電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星灌注化療的隊列研究*

楊清榮 馬莉 但丹 劉玲 鄔惠林 茍淼

綠激光汽化術(shù)與膀胱癌電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星灌注化療的隊列研究*

楊清榮 馬莉 但丹 劉玲 鄔惠林 茍淼

(四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科， 四川 成都 610041)

目的 評價聯(lián)合綠激光汽化術(shù)和膀胱癌電切術(shù)后即刻膀胱灌注吡柔比星(THP)預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的有效性和安全性。方法 納入標(biāo)準(zhǔn)：連續(xù)納入2013年1月～2015年3月期間，在四川大學(xué)華西醫(yī)院住院的非肌層浸潤性膀胱移行上皮癌患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：肌層浸潤性膀胱癌，復(fù)發(fā)膀胱癌，膀胱腺癌、鱗癌，合并有凝血功能障礙，心肺功能障礙不能接受全麻的患者，以及不愿意入組研究的患者，存在嚴(yán)重的膀胱穿孔、大量血尿等并發(fā)癥而不宜行術(shù)后即刻膀胱灌注的患者，和術(shù)后病理結(jié)果為肌層浸潤性的患者。將納入的患者按入院號分組，試驗組采用綠激光汽化術(shù)后THP即刻膀胱灌注(術(shù)后24小時內(nèi))續(xù)以8周誘導(dǎo)灌注，每周1次，再續(xù)以1年持續(xù)灌注，每月1次；對照組采用TURBT術(shù)，術(shù)后灌注方法同試驗組。主要結(jié)局指標(biāo)為膀胱癌復(fù)發(fā)和術(shù)后并發(fā)癥，并發(fā)癥按照國際通用不良事件標(biāo)準(zhǔn)4.0版本記錄。結(jié)果 共納入176例患者，試驗組84例，對照組92例。兩組患者中位隨訪時間為15(12～33)個月，試驗組復(fù)發(fā)率顯著低于對照組(2=4.966,P=0.026)。試驗組中23例患者發(fā)生尿路刺激征、血尿等不良反應(yīng)，對照組中20例患者發(fā)生不良反應(yīng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.384)。結(jié)論 淺表性膀胱癌綠激光汽化術(shù)后THP膀胱灌注，與傳統(tǒng)電切聯(lián)合THP灌注比較，能顯著降低膀胱癌的復(fù)發(fā)率且不增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生和嚴(yán)重程度，臨床推薦應(yīng)用。

非肌層浸潤性膀胱癌；綠激光膀胱腫瘤汽化術(shù)；吡柔比星；膀胱灌注；安全性和有效性

膀胱腫瘤是我國泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中發(fā)病率最高的腫瘤，在世界范圍內(nèi)，膀胱腫瘤的發(fā)病率居惡性腫瘤的第9位，美國僅次于前列腺癌居第二位，在我國泌尿系腫瘤中居首位[1]。近15年平均增長速度為68.29%。膀胱腫瘤以尿路移行上皮細(xì)胞癌最為常見，占膀胱癌95%以上[2]。淺表性膀胱癌或非基層浸潤性膀胱癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)是TURBT，續(xù)以膀胱灌注化療。膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率相當(dāng)高,在保留膀胱的手術(shù)治療后約有50%～70%的患者術(shù)后復(fù)發(fā)，有30%～40%的復(fù)發(fā)病例伴有腫瘤演進[3]。近年來，有些專家報道綠激光汽化治療膀胱癌，結(jié)果顯示綠激光可能具有更少的并發(fā)癥，且術(shù)后聯(lián)合使用膀胱灌注化療的具體各種藥物研究較少[4，5]。本研究立題通過探討綠激光汽化電切聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注與傳統(tǒng)電切聯(lián)合吡柔比星灌注化療的比較，闡明前者治療淺表性膀胱癌的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入標(biāo)準(zhǔn)：連續(xù)納入2013年3月～2015年3月期間，在四川大學(xué)華西醫(yī)院住院的原發(fā)性非肌層浸潤性膀胱移行上皮癌行TURBT或鈥激光汽化術(shù)并且聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注化療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：肌層浸潤性膀胱癌，復(fù)發(fā)膀胱癌，膀胱腺癌、鱗癌，合并有凝血功能障礙，心肺功能障礙不能接受全麻的患者，以及不愿意入組研究的患者，存在嚴(yán)重的膀胱穿孔、大量血尿等并發(fā)癥而不宜行術(shù)后即刻膀胱灌注的患者，和術(shù)后病理結(jié)果為肌層浸潤性的患者。本研究共納入200例患者，其中男127例，女73例，年齡41～84歲，中位年齡53歲。將200例患者根據(jù)住院號分配為試驗組和對照組，各100例。所有患者經(jīng)術(shù)后病理檢查均證實為移行細(xì)胞癌，剔除術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)的T2期腫瘤24例，獲得試驗組84例患者，對照組92例。

1.2 灌注方法 試驗組：綠激光汽化術(shù)后患者生命體征平穩(wěn)，檢查下腹部無異常體征，比如腹部無膨隆、腹脹、腹痛、尿量正常、膀胱無進行性出血以及術(shù)中無膀胱穿孔等，即確定無即刻(24小時內(nèi))膀胱灌注禁忌癥后，則可以進行術(shù)后即刻膀胱灌注，低危組僅進行即刻灌注。灌注前先停止持續(xù)膀胱沖洗1小時并適當(dāng)限制患者飲水，使膀胱空虛。嚴(yán)格按照無菌原則，將THP20mg溶解于5%葡萄糖注射液40ml[6]，用50ml注射器抽吸好經(jīng)尿管緩慢推入膀胱、夾閉尿管并保留30～45分鐘后[7，8]，開放尿管[9]排出灌注液及尿液，2小時后恢復(fù)持續(xù)膀胱沖洗，灌注后鼓勵患者多飲水，增加尿量，稀釋殘余藥物并促使其排除。對于中危以上患者，首次灌注1周后患者開始早期誘導(dǎo)灌注。膀胱灌注每周1次，連續(xù)8次。膀胱鏡或B超檢查若無腫瘤復(fù)發(fā)，行持續(xù)灌注，每月灌注1次。總共灌注時間為1年[10]。對照組接受傳統(tǒng)的經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，術(shù)后灌注方法、劑量等與試驗組相同。

1.3 觀察指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為膀胱癌復(fù)發(fā)和并發(fā)癥。治療期間每隔3個月復(fù)查1次膀胱鏡或者泌尿系彩超檢查，以監(jiān)測膀胱腫瘤復(fù)發(fā)情況。并發(fā)癥使用通用不良事件標(biāo)準(zhǔn)4.0(CTCAE 4.0)版本進行評價[11]。詳細(xì)觀察尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激征以及血尿和其他全身不良事件，并對其嚴(yán)重程度進行評分。并且每隔1個月復(fù)查血、尿常規(guī)、肝功能、腎功能以及心電圖等檢查，檢測器官能力。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線情況比較 兩組患者在年齡、性別構(gòu)成等人口學(xué)特征以及腫瘤的生物學(xué)行為方面的表現(xiàn)如表1、表2所示，從表1和表2中可見兩組患者人口學(xué)特征和腫瘤生物學(xué)行為之間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05),說明兩組患者基線具有可比性。

表1 兩組患者人口學(xué)特征的比較

Table 1 The comparison of patients′s demographic characteristics between groups

組別例數(shù)平均年齡(歲)性別構(gòu)成(例)男女試驗組8449.7±11.35628對照組9252.5±6.8①6230②

注：兩組間比較，①年齡P=0.874；②性別2=0.010，P=0.919。

2.2 兩組患者腫瘤復(fù)發(fā)情況的比較 兩組患者均隨訪12～33個月，中位隨訪時間為15個月。試驗組中6例患者腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為7.14%。實驗組發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)時間為：9個月以內(nèi)1例，9～18個月2例，18～24個月3例；復(fù)發(fā)部位分別為：膀胱三角區(qū)1例，膀胱側(cè)壁2例，膀胱頂壁3例。對照組中17例患者腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為18.48%。其復(fù)發(fā)時間為：9個月以內(nèi)5例，9～18個月7例，18～24個月5例；復(fù)發(fā)部位分別為:膀胱三角區(qū)3例，膀胱側(cè)壁6例，膀胱頂壁3例，膀胱前壁1例。在兩組患者腫瘤復(fù)發(fā)率的比較中，試驗組術(shù)后即刻灌注能顯著地降低膀胱癌的復(fù)發(fā)，差別有統(tǒng)計學(xué)意義(2=4.966,P=0.026)。

表2 兩組患者腫瘤病理的比較

注：①兩組間比較，P>0.05

2.3 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生的情況 本研究共有43例患者(24.43%)發(fā)生了藥物不良反應(yīng)，試驗組23例，對照組20例(P=0.384)。藥物不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為：尿頻、尿急、尿痛、血尿、發(fā)熱以及惡心、嘔吐等，大部分患者在膀胱灌注2～4周后才出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)，并且兩組發(fā)生不良反應(yīng)的患者均自覺癥狀輕微，能自行緩解或者經(jīng)簡單對癥處理后緩解(CTCAE4.0版本 1、2級不良反應(yīng))，無患者因藥物不良反應(yīng)而退出治療，兩組患者在治療和隨訪期間，均未發(fā)生肝腎功能損害、骨髓抑制以及心臟毒性事件。試驗組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率略高于對照組，但根據(jù)2檢驗分析差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.564)，見表3。

表3 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況

注：部分患者伴發(fā)有多重癥狀。a/b表示：1級反應(yīng)患者數(shù)/2級反應(yīng)患者數(shù)。每一行的2和P值為該行患者數(shù)總計的結(jié)果。CTCAE4.0版本中，1級不良作用是指輕微的癥狀，通常不需要用藥；2級指中等癥狀，需要用其他藥物對癥治療；3級指發(fā)生嚴(yán)重癥狀，需要手術(shù)或住院治療并立即停止治療用藥；4級指威脅生命的不良反應(yīng)，可導(dǎo)致器官功能衰竭和后遺癥；5級指死亡。本研究未觀察到3、4、5級反應(yīng)。

3 討論

目前TURBT術(shù)后輔以膀胱內(nèi)灌注療法是預(yù)防非浸潤性膀胱腫瘤術(shù)后的主要治療方法。盡管手術(shù)可以完全切除非浸潤膀胱腫瘤，但所有類型的非浸潤性膀胱癌存在復(fù)發(fā)、進展的可能，術(shù)后10%～67%患者會在6～12個月內(nèi)復(fù)發(fā)，術(shù)后五年內(nèi)24%～84%患者復(fù)發(fā)[1]。TURBT術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的主要原因有:①肉眼下TURBT可能未完全切除腫瘤。②種植轉(zhuǎn)移，尤其是術(shù)后3～6個月為第一個復(fù)發(fā)高峰期同術(shù)中腫瘤細(xì)胞播散有關(guān)，而術(shù)后膀胱灌注治療可以大大降低由于腫瘤細(xì)胞播散而引起的復(fù)發(fā)。③ 肉眼未發(fā)現(xiàn)的癌前病變繼續(xù)發(fā)展，實為新發(fā)的腫瘤[12]。④TURBT術(shù)前膀胱鏡檢分級分期可能低估膀胱壁肌內(nèi)淋巴管擴散,實際侵犯膀胱壁遠比所見寬廣,腫瘤沒有被充分切除。膀胱灌注的目的包括消除存在的腫瘤細(xì)胞，防止腫瘤粘附和種植。膀胱癌不能完全通過膀胱化療藥灌注預(yù)防復(fù)發(fā)，主要跟吸煙等致癌物對膀胱構(gòu)成的損傷，對化療無反應(yīng)有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)綠激光汽化電切術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率低于傳統(tǒng)電切，但手術(shù)中腫瘤的切除范圍事實上與電切相似，綠激光對癌前病變無特殊作用。因此可能的原因是，綠激光汽化術(shù)能更徹底的封閉手術(shù)切口，降低了膀胱癌切口種植和進入切口深面的淋巴管及血管轉(zhuǎn)移[13]。

THP是在阿霉素的氨基糖4′位上接一個四氫吡喃基的一種新型蒽環(huán)類抗腫瘤藥物,這種化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變使其具有抗腫瘤活性高,心臟毒性明顯降低;半衰期短、腫瘤細(xì)胞攝取迅速等藥理和臨床優(yōu)點。本研究通過176例患者觀察，發(fā)現(xiàn)經(jīng)尿道膀胱腫瘤汽化/電切術(shù)后灌注吡柔比星，腫瘤總體復(fù)發(fā)率降低到13.07%，而綠激光汽化組更是降低到了7.14%，低于已報道的12%～27%[13]。

綠激光汽化術(shù)后即刻膀胱內(nèi)灌注降低腫瘤復(fù)發(fā)率的原因：①術(shù)后即刻膀胱內(nèi)灌注可以及早殺死脫落在創(chuàng)面及膀胱壁黏膜表面種植的腫瘤細(xì)胞，避免腫瘤細(xì)胞沿淋巴管向深處擴散。②手術(shù)切口未愈合，藥液可滲入切口，防止手術(shù)引起的種植轉(zhuǎn)移。綠激光汽化術(shù)能在術(shù)中更為徹底的關(guān)閉切口，是腫瘤細(xì)胞不能更好的粘附和遷移，這可能更有利于術(shù)后吡柔比星對癌細(xì)胞的接觸和殺滅。

3.3 術(shù)后即刻膀胱內(nèi)灌注時的注意事項 在進行術(shù)后即刻膀胱灌注時，為減輕其不良反應(yīng)，我們認(rèn)為應(yīng)注意以下幾方面：①嚴(yán)格規(guī)范無菌操作，避免尿路感染的發(fā)生[14]。②膀胱腫瘤術(shù)后灌注化療容易因灌注藥物出現(xiàn)明顯的膀胱刺激癥狀和難以愈合的膀胱潰瘍。這些不良反應(yīng)與藥物的濃度和在膀胱內(nèi)保留時間長短有關(guān)，藥物濃度越高，在膀胱內(nèi)保留時間越長，膀胱局部刺激癥狀越嚴(yán)重，所以術(shù)后即刻膀胱內(nèi)灌注開始應(yīng)小劑量。在膀胱灌注時出現(xiàn)膀胱痙攣應(yīng)立即停止膀胱灌注，同時給予解痙治療。因此，為了減輕不良反應(yīng)的發(fā)生，我們一般以保留30～40min為宜，且為了減輕膀胱的受壓，按順序輪換：平臥位-左臥位-右臥位-俯臥位，并使不同位置膀胱壁交替受到重力的最大作用，減少某一處的持續(xù)作用。最后從導(dǎo)尿管排出灌注液及尿液，盡量減少藥液對尿道的刺激以免引起尿道狹窄等操作輕柔，避免因?qū)蚬軐δ虻阑虬螂妆陴つp傷而導(dǎo)致藥物直接被損傷的小血管直接吸收[15]。為了保證有效的局部藥物濃度，以利于局部藥物的吸收，灌注前囑病人適當(dāng)限水，排空膀胱以增加藥物濃度。灌注后則多飲水，以增加尿量，達到自身沖洗尿道的作用以及使尿液內(nèi)的藥物濃度降低，減少藥物對尿道粘膜的刺激。此外，采用低滲溶液注射用水溶解藥物，有利于藥物在局部細(xì)胞之間的滲透交換，以減輕膀胱刺激癥狀。③灌注過程中由于化療藥物有一定毒性作用及刺激性，部分患者出現(xiàn)膀胱刺激癥、血尿、膀胱區(qū)疼痛等不良反應(yīng)；部分患者因膀胱容量過小或膀胱敏感性增高，可出現(xiàn)逼尿肌不穩(wěn)定收縮，藥物不易保留至規(guī)定時間。此時在出現(xiàn)不良反應(yīng)時多與患者交流，告知其一定程度的不良反應(yīng)是正常現(xiàn)象，舒緩患者情緒，解除肌肉緊張等不適，囑患者積極配合治療，減輕患者的負(fù)面心理提高患者治療的依從性。④密切觀察患者的生命體征及不良反應(yīng)并及時處理。

由于綠激光切除膀胱腫瘤時出血較傳統(tǒng)電切少，切口封閉作用徹底，可降低化療藥對切口的影響。但該作用不顯著，可以認(rèn)為全膀胱粘膜及粘膜下組織為化療藥的主要靶器官，手術(shù)傷口并不占重要地位。并且全身反應(yīng)發(fā)生率非常低，由此說明，經(jīng)切口進入淋巴管或血管的吡柔比在不良反應(yīng)中不占主要作用。

4 結(jié)論

淺表性膀胱癌綠激光汽化術(shù)后THP膀胱灌注，與傳統(tǒng)電切聯(lián)合THP灌注比較，能顯著降低膀胱癌的復(fù)發(fā)率且不增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生和嚴(yán)重程度，建議臨床推薦應(yīng)用。

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Transurethral green laser vaporation versus traditional transurethral bladder tumor resection combined with Pirarubicin intrabladder irrigation chemotherapy in treatment for non-muscular invasive bladder urothelial carcinoma: a cohort study

YANG Qingrong,MA LI,DAN Dan,etal

(WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

Objective To assess the safety and efficacy of green laser vaporation combined with Pirarubicin in preventing the recurrence of non-muscular invasive bladder tumor. Methods Inclusive criteria was consecutive patients admitted during January 2013 to March 2015 diagnosed non-muscular invasive bladder cancer. Exclusive criteria were patients proven to be muscular invasive bladder cancer, recurrent bladder cancer, squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, patients who could′t receive general anesthesia for organic dysfunction, patients who were with coagulation disorders, patients who were improper to receive immediate bladder irrigation chemotherapy for the presence of severe complications such as perforation and lots of hematuria. The enrolled patients were assigned to the two groups according to their admittion number. The observation group were treated by green laser vaporation followed by immediate Pirarubicin intrabladder chemotherapy, early irrigation of 8 weeks qw, and continous irrigation of 1 year qm. The controlled group was treated by traditional transurethral bladder tumor resection, followed by the same regimen as the observation group. Primary outcomes were rate of recurrence and postoperative complications which were recorded by international common terminology criteria adverse events 4.0 edition. Results 176 patients, 84 in observation group and 92 in controlled group, were included in this study. The median follow up time was 15 months(12～33) and the recurrence rate was significantly lower in observation group ( 2=4.966, P=0.026). The complications were all found of in 1 or 2 degree and the rate was comparable between groups. Conclusion green laser vaporation combined with Pirarubicin intrabladder irrigation chomotherapy is recommended for non-muscular invasive bladder urothelial carcinoma for the better efficacy and comparable safety.

Non-muscular invasive bladder carcinoma; Green laser vaporation; Pirarubicin; Intrabladder irrigation chemotherapy; Safety and efficacy

國家自然科學(xué)基金青年基金(81200551)

R 737.14

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.02.010

2015-11-24； 編輯： 張文秀)