黃芩素抗腫瘤機制的研究現狀及最新進展*

馬興聰 高曉燕 閆婉君 趙茜茜 薛興歡 綜述 張淑群 審校

黃芩素抗腫瘤機制的研究現狀及最新進展*

馬興聰 高曉燕 閆婉君 趙茜茜 薛興歡 綜述 張淑群 審校

(西安交通大學第二附屬醫院腫瘤病院， 陜西 西安 710004)

黃芩素(Baicalein，BAI)是從黃芩的干燥根中提取的主要有效成分，也是黃芩發揮藥理作用的物質基礎。近年來，大量體內外實驗均證實黃芩素具有較強的抗腫瘤活性，單用黃芩素或與其他中醫藥聯用均可抑制腫瘤的發生、生長及轉移，對乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肝細胞性肝癌、皮膚癌等多種惡性腫瘤均有一定預防及治療效果。黃芩素抗癌譜廣，作用位點多，作用機制復雜多樣，包括誘導腫瘤細胞凋亡及腫瘤細胞增殖周期停滯，抑制腫瘤血管生成，清除自由基等，其抗腫瘤轉移的作用及分子機制更是近年來國內外研究的熱點。本文就黃芩素抗腫瘤作用的研究現狀及相關機制的最新研究進展作一綜述。

黃芩素； 惡性腫瘤； 侵襲轉移； 作用機制

傳統中藥用于腫瘤治療的研究在全世界引起了越來越多的關注，其中黃酮類化合物黃芩素具有廣泛的生物學活性及藥理作用，其抗腫瘤的作用機制更是近年來國內外的研究熱點。有關多種腫瘤的體內外實驗均證實黃芩素可通過抑制腫瘤細胞增殖、誘導細胞凋亡，抑制腫瘤血管新生，調節侵襲轉移相關分子表達及信號通路活性等途徑發揮抗腫瘤作用，有望成為安全、價廉且廣譜的有效抗腫瘤藥物。

1 黃芩素簡介

黃芩是唇形科多年生草本中藥植物黃芩(Scutellaria Baicalensis Georgi，SBG)的干燥根，屬我國大宗中藥材，藥用歷史悠久，傳統中醫認為具有清熱燥濕、瀉火解毒、涼血、安胎等功效，目前仍是一味被廣泛應用于臨床的中藥，對呼吸道感染、腹瀉痢疾、病毒性肝炎、過敏性疾病和婦科疾病都有一定療效。黃芩素(Baicalein，BAI)又叫黃芩苷元、黃芩黃素，在黃芩生藥中占5.41%，是從黃芩的干燥根中提取的主要有效成分，也是黃芩發揮藥理作用的物質基礎。黃芩素的分子式為C15H10O5，分子量為270.24，化學結構見圖1[1]。黃芩素屬于黃酮類化合物，研究表明黃芩素具有多種藥理作用，如抗菌、抗病毒、抗炎、抗變態反應、抗氧化、清除氧自由基、抗凝、抗血栓形成、抗腫瘤和保護肝臟、心腦血管、神經元等作用[2～7]。其抗腫瘤作用機制成為近年來中藥抗腫瘤研究領域的熱點問題。

圖1 黃芩素的化學結構

Figure 1 The chemical structure of Baicalein

2 黃芩素抗腫瘤作用的研究進展

目前研究較深入的黃芩素抗腫瘤機制包括通過多種途徑誘導腫瘤細胞凋亡，誘導腫瘤細胞增殖周期停滯，抑制腫瘤細胞增殖，調控細胞凋亡相關基因蛋白的表達、抑制腫瘤血管生成，清除自由基及抑制端粒酶活性等。近年來，黃芩素抗腫瘤侵襲轉移的作用機制成為了新的研究熱點，大量研究表明，黃芩素通過多種途徑抑制惡性腫瘤的侵襲轉移。

2.1 黃芩素誘導腫瘤細胞凋亡 程序性細胞死亡(programmed cell death)即凋亡(apoptosis)，是在胚胎發育及維持組織穩態的過程中清除不需要的、受損、老化以及異位細胞的進化保守的過程。對凋亡的抵抗使多余的、自身特異性或遺傳變異細胞異常存活，可導致如自身免疫性疾病及腫瘤的發生[8,9]。細胞凋亡不僅與腫瘤的發生、發展密切相關，也是調節腫瘤細胞轉移的重要機制。細胞凋亡在多個環節調控腫瘤的轉移過程，通過調節腫瘤轉移過程中的三個步驟來影響轉移效率[10]：①細胞凋亡調控轉移的起始過程：正常來源的上皮或內皮細胞通常在脫離相鄰細胞或ECM后發生程序性死亡，這種細胞死亡程序被稱為失巢凋亡(Anoikis)。②機體免疫監控及機械應激調控循環腫瘤細胞的凋亡。③凋亡發生在靶器官微轉移過程中。許多研究表明，黃芩素通過多種途徑促進腫瘤細胞凋亡。

2.1.1 黃芩素抑制12-LOX誘導細胞凋亡 花生四烯酸(arachidonic acid，AA)為磷酸酯酶分解細胞膜磷脂而釋放，三種酶能夠將花生四烯酸代謝為生物學活化的類花生酸類，包括環加氧酶(cyclooxygenases，COX)，環氧化物酶(epoxygenases)即細胞色素P450(cytochrome P450)和脂氧化物酶(lipoxygenases，LOX)。這一代謝過程中產生的多種過氧化脂質及生物活性脂類具有調節細胞增殖、凋亡、分化及衰老的功能。多種LOX亞型與腫瘤的發生及進展有廣泛的功能聯系，其中與腫瘤關系最為密切的5-LOX及血小板型12-LOX(platelet type 12-LOX)通常在正常上皮不表達，而在包括結腸癌、食管癌、肺癌、前列腺癌及乳腺癌等上皮腫瘤中都存在組成性表達[11～15]。

黃芩素是12-LOX的選擇性抑制劑[16，17]。Pidgeon等[18]對非小細胞肺癌的研究發現，黃芩素處理A549腺癌細胞能誘導近40%的腫瘤細胞凋亡，鱗狀肺癌細胞系SKMES-1對12-LOX抑制劑更加敏感。黃芩素呈時間依賴性抑制胃癌細胞增殖，但12-LOX活性代謝產物12-HETE(12-hydroxyeicosateraenoic acid)逆轉了黃芩素的作用[19]。黃芩素對人惡性黑色素瘤細胞也具有增殖抑制和凋亡誘導作用，western blot結果顯示，黃芩素呈時間及劑量依賴性抑制RPMI8226細胞12-LOX的表達[20]。

2.1.2 黃芩素通過調節PI3K/Akt通路誘導凋亡 磷脂酰肌醇3激酶(the phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K)由獨特且保守的能夠將磷脂酰肌醇及磷肌醇類的3′羥基基團磷酸化的細胞內脂質激酶組成。PI3K的功能活化參與包括細胞增殖、凋亡、存活、細胞骨架重構、蛋白合成及腫瘤生長等一系列細胞生物學過程，并涉及不同細胞外信號通路的作用[21,22]。Akt即蛋白激酶B(protein kinase B)，是一種底物種類廣泛的絲氨酸/蘇氨酸激酶。Akt是PI3K信號通路主要的下游靶點之一，能夠調節包括細胞增殖、凋亡、生長及腫瘤發生在內的許多生物學過程。

Zhang等[23]研究發現，黃芩素能顯著抑制食管鱗癌細胞的增殖并促進細胞凋亡，而這一作用與黃芩素抑制PI3K/Akt/NF κB和PI3K/Akt/mTOR信號通路相關。在表皮樣癌A431細胞[24]、膀胱癌[25]和結腸癌細胞[26]的研究中也觀察到黃芩素誘導腫瘤細胞凋亡的作用與下調PI3K/Akt通路有關。

2.1.3 黃芩素通過線粒體通路誘導凋亡 線粒體依賴的凋亡途徑是最重要的凋亡誘導途徑之一。Bcl-2家族蛋白是這一內源性凋亡通路的主要調節因子，能夠促進或抑制細胞色素C及其他凋亡蛋白釋放時線粒體外膜通透性的變化。若促進線粒體膜孔形成則多種促凋亡因子由膜間腔釋放入胞質溶膠中，進而激活caspases，誘導細胞凋亡[27]。

對不同腫瘤的研究結果顯示，黃芩素誘導腫瘤細胞凋亡與其調節線粒體凋亡途徑相關。黃芩素對胰腺癌有顯著的抑制作用[28]，用黃芩素處理人胰腺癌細胞后，抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1表達水平降低，促凋亡蛋白Bax表達水平上調；黃芩素能夠誘導細胞色素C的釋放及caspase-9活化，兩者均為凋亡通路的關鍵信號分子。Leung等[29]研究發現，黃芩素誘導人非小細胞肺癌細胞系H460凋亡的同時伴隨著抗凋亡蛋白Bcl-2表達的降低和促凋亡蛋白Bax表達水平的升高。在骨髓瘤的研究中發現黃芩素能夠降低線粒體膜電位，激活caspase-9和caspase-3，提示其誘導骨髓瘤細胞凋亡的機制涉及線粒體介導的凋亡信號通路[30]。黃芩素對人肝癌J5細胞凋亡的誘導也與線粒體依賴的caspase活化通路相關[31]。

2.1.4 黃芩素通過激活caspase-3并促進PARP裂解誘導腫瘤細胞凋亡 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[Poly(ADP-ribose) (PAR) polymers，PARP]是能夠將NAD+裂解為煙酰胺及ADP-ribose，在多種與染色質相關的受體蛋白谷氨酸殘基部位形成長且分支的腺苷二磷酸核糖聚合物的酶家族的統稱[32]。PARP的功能涉及有絲分裂、DNA修復機制、轉錄控制及caspase依賴的細胞死亡過程。PARP剪切被認為是細胞凋亡的一個重要指標，也通常被認為是Caspase3激活的指標。PARP對于細胞的穩定和存活非常重要，剪切后的PARP失去其酶活力，細胞的不穩定增加。近年來的研究發現，PARP本身是一種細胞死亡誘導信號，PARP信號異常與多種疾病的發生、發展有密切聯系，藥物干預PARP相關的蛋白及死亡信號有望成為新的治療途徑[33]。

Kim S-J等[26]研究發現，黃芩素能夠顯著誘導結直腸癌HT-29細胞線粒體損傷及凋亡，調節Bcl-2和Bax蛋白的表達，引起線粒體功能障礙，同時引發凋亡性DNA片段化，caspase活化及PARP的裂解。食管鱗狀上皮細胞癌細胞系經黃芩素處理后出現DNA片段化，凋亡數量明顯增加，促凋亡蛋白Bax，活化的caspase 3、caspase 9及裂解的PARP表達明顯增加，同時伴隨著caspase 3及caspase 9前體(procaspase 3，procaspase 9)以及非裂解的PARP表達的減少。提示黃芩素介導的食管鱗癌細胞的凋亡是通過以下步驟完成：procaspase 9裂解，procaspase 3裂解，導致PARP的裂解，最終引起DNA降解[23]。在一項前列腺癌的研究中，黃芩素能夠顯著抑制腫瘤細胞的生長，促進凋亡重要標志物PARP-1的裂解[34]。上述研究提示黃芩素可能通過抑制PARP誘導腫瘤細胞凋亡。

2.2 黃芩素誘導腫瘤細胞周期停滯抑制細胞增殖 細胞周期參與細胞生長、增殖，器官發育，DNA損傷修復調節，損傷后組織增生及如腫瘤等疾病的發生、發展，是一種普遍存在的復雜過程。在腫瘤的發生及進展過程中，因直接影響細胞周期的癌基因或抑癌基因，如pRb、p53、p21、p16和cdc25等的表達及功能異常導致細胞周期調節異常，新生組織增殖速率加快，出現不依賴生長信號刺激的異常增殖，腫瘤細胞生長失去控制，分化異常，導致腫瘤持續進展[35]。

黃芩素通過調節不同類型的細胞周期蛋白(cyclins)和細胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin dependent kinase，CDKs)，抑制細胞周期進展從而抑制細胞增殖。細胞周期分析顯示，經黃芩素處理后，S期的NSCLC細胞數量減少，黃芩素誘導S期停滯的同時，抑制了調節S期向G2/M 轉換的CDK1和cyclin B1的表達[29]。黃芩素部分通過激活ERK信號而抑制cyclin B1的表達,誘導5637膀胱癌細胞S期停滯；同時有效降低cyclin D1的表達而迅速在G1期抑制細胞周期進展[36]。在骨肉瘤研究中，黃芩素并通過下調cyclin D1和CDK4的表達誘導細胞停滯于G1期[37]。黃芩素處理結直腸癌細胞后，觀察到有效的S期停滯和促凋亡效應。分子水平研究發現黃芩素誘導caspase 3和9的活化[38]。

2.3 黃芩素抑制腫瘤血管新生 血管新生指由組織中既存的成熟血管的內皮細胞發生增殖和游走，從已有的血管分支形成新的小血管而使血管網絡得以擴張。異常及不受機體控制的血管新生促進了實體腫瘤的快速生長及轉移[39]。

2.3.1 黃芩素抑制VEGF誘導的腫瘤血管新生 血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受體VEGFR是參與血管新生的主要功能蛋白。VEGF是內皮細胞生長及存活所必需的細胞因子之一，通過VEGF受體(VEGF receptor，VEGFR)-2(VEGFR2)依賴性信號通路誘導個體發育過程中的血管新生[40],也是腫瘤細胞為促進內皮細胞增殖所分泌的主要促血管新生的因子，與腫瘤進展關系密切[41,42]。

研究表明，黃芩素能夠通過抑制VEGF誘導的血管新生及內皮細胞增殖來發揮其抗腫瘤作用。Ling等[43]發現黃芩素能抑制人臍靜脈血管內皮細胞(human umbilical vascular endothelial cells ，HUVECs)的遷移能力及小管形成能力，抑制VEGF誘導的新生血管的生長。黃芩素干預后使得調節內皮細胞增殖的兩種關鍵信號通路成員磷酸化，VEGFR2及ERK表達減少。經細胞周期分析發現，黃芩素處理后HUVECs停滯于G1/S期，黃芩素還能抑制cyclin D、cyclin E、cdk-4、cdk-6和p-Rb等具有促進細胞周期從G1期向S期轉變功能的G1期相關蛋白表達的減少。而p16、p21、p27和p53等幾個cdks和cyclins的上游蛋白表達被黃芩素上調，提示黃芩素可能部分通過作用于p53/Rb信號通路來抑制血管新生。

2.3.2 黃芩素下調基質金屬蛋白酶抑制腫瘤血管新生 大量研究都對IV型膠原酶基質金屬蛋白酶-2(Matrix Metalloproteinases -2, MMP-2)和MMP-9在腫瘤血管新生中的作用進行了探討。在一個管腔形成實驗模型中，當HUVECs形成管樣結構時MMP-2表達增多，且能被金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP)-l或TIMP-2所抑制[44]。一項關于T細胞源性血液腫瘤蕈樣肉芽腫病的研究發現，隨著腫瘤的進展，腫瘤微血管密度增加，同時伴隨著MMP-2和MMP-9表達水平的增高[45]。

研究者通過給瑞氏白化變種小鼠飼喂苯并芘(benzo(a)pyrene，B(a)P)建立小鼠肺癌模型，發現B(a)P誘導的模型組較正常對照組及黃芩素用藥組MMP-2、MMP-9和COX-2蛋白表達水平顯著升高。B(a)P誘導前或誘導后的黃芩素給藥處理組這三種蛋白表達水平均顯著下降。上述結果提示黃芩素可能通過抑制MMP-2、MMP-9和COX-2的表達從而抑制腫瘤血管新生[46]。Liu等[47]用黃芩素處理雞胚絨毛尿囊膜(chick embryo chorioallantoic membrane，CAM)48小時后，基本成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)誘導血管新生的作用受到抑制。黃芩素呈濃度依賴性抑制HUVECs MMP-2的活性。上述研究結果均提示下調MMPs可能是黃芩素抑制腫瘤血管新生的機制之一。

2.3.3 黃芩素抑制炎癥反應誘導的腫瘤血管新生 血管新生過程對炎癥反應及腫瘤進展而言都是必不可少的生物學步驟。近年來，炎癥與腫瘤的關系得到越來越多研究者的關注。炎癥反應改變了血管的通透性，激活內皮細胞及血管重建機制[48]。脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)作為革蘭陰性菌細胞壁的成分，能對機體產生強有力的炎性刺激。許多血管新生模型的相關研究顯示LPS具有成血管活性，LPS在體內也具有促進腫瘤血管新生的作用[49]。

黃芩素的抗炎作用是其抗腫瘤機制之一。Ling等[50]研究發現，黃芩素在體內及體外實驗中均能顯著抑制LPS誘導血管新生的作用。黃芩素抑制了LPS誘導的大鼠主動脈環新生血管芽的形成，并且干擾了LPS刺激HUVECs在體外的小管形成能力。研究顯示LPS刺激內皮細胞誘導血管新生的作用是通過激活Toll樣受體4(toll-like receptor 4，TLR4)介導的腫瘤壞死因子受體香菇那因子6(TNF receptor associated factor6,TRAF6)依賴性信號通路的作用而實現[51]。Western blot實驗結果顯示，黃芩素抑制LPS誘導血管新生的作用機制與其下調LPSTLR4-TRAF6通路部分相關[50]。

2.4 黃芩素抑制腫瘤侵襲轉移過程 侵襲性與轉移能力是惡性腫瘤的重要生物學特征，它涉及到全身各系統、多臟器，嚴重影響腫瘤患者的療效和預后，是導致患者腫瘤復發、病情惡化而最終死亡的病理基礎。腫瘤轉移是多因素參與、多步驟進行、漸進性發展的復雜的動態過程[52,53]。許多體內外研究表明，黃芩素能夠顯著抑制乳腺癌、肝癌等腫瘤細胞的侵襲轉移，其抗腫瘤轉移的作用及其機制成為近年來的研究熱點。

2.4.1 黃芩抑制腫瘤細胞從原發腫瘤脫落 腫瘤細胞脫離原發腫瘤灶是腫瘤轉移的前提及初始步驟，為其侵入周圍組織并進入血管、淋巴管或者體腔，最終形成轉移灶提供了必要條件，是腫瘤轉移過程中的關鍵環節。研究發現，4T1小鼠乳腺癌細胞球體逐漸增大的過程中伴隨著降解細胞外基質的主要基質金屬蛋白酶-MMP-9表達的增加，同時活性氧分子(reactive oxygen species，ROS)的產生也明顯增多；黃芩素干預后，4T1小鼠乳腺癌細胞生長停滯， ROS的產生及MMP-9的表達也受到抑制，同時觀察到4T1小鼠乳腺癌細胞從腫瘤細胞球上脫落及侵入胚胎干細胞來源的血管化組織的能力降低。上述實驗結果提示下調MMP-9表達和抗氧化是黃芩素抑制腫瘤細胞從原發瘤灶脫落及侵襲的可能作用機制[54]。

2.4.2 黃芩素下調MMP-2、MMP-9及uPA的表達 穿越正常生物學屏障是腫瘤轉移過程中的關鍵步驟[55]。MMPs和纖溶酶原激活物(plasminogen activator，PA)等能夠降解細胞外基質及基底膜成分的蛋白酶類在腫瘤侵襲轉移過程中起到重要作用[56,57]。一般認為與腫瘤侵襲、轉移關系最密切的蛋白水解酶類是MMP-2，MMP-9和uPA。絲氨酸蛋白酶uPA 也具有強大的降解細胞外基質的功能，并能激活多種MMPs前體，促進腫瘤侵襲轉移及血管新生[58]。

Chiu等[59]發現，用黃芩素能顯著抑制肝癌SK-Hep1細胞MMP-2、MMP-9和uPA的活性。用黃芩素和ERK抑制劑分別處理肝癌細胞后均顯著降低了細胞的侵襲能力，同時MMP-2、MMP-9和uPA蛋白的表達水平也受到抑制，而MMPs抑制因子TIMP-1和TIMP-2蛋白表達水平顯著增高。提示黃芩素可能通過抑制ERK通路活性而發揮其下調MMP-2、MMP-9和uPA，同時上調TIMP-1和TIMP-2表達水平的功能[60]。Wang等[61]發現，黃芩素呈濃度依賴性抑制乳腺癌MDA-MB-231細胞遷移及穿越基質膠的侵襲能力，與其下調MMP-2/9的表達相關。膀胱癌及骨肉瘤的相關研究也提示黃芩素可能通過抑制MMP-2/9的活性而抑制腫瘤細胞的侵襲轉移[36,37]。

2.4.3 黃芩素抑制埃滋蛋白的表達和活化 埃茲蛋白-根蛋白-膜突蛋白(ezrin/radixin/moesin，ERM)是細胞內連接肌動蛋白絲與胞膜的重要分子，參與亞細胞骨架構建和接觸識別等重要功能。作為細胞骨架與細胞質膜的聯結者，ezrin的表達及其生物學功能的發揮還參與了腫瘤轉移相關細胞骨架及細胞表面蛋白分子之間的信號轉導，使細胞骨架重塑，與惡性腫瘤細胞的生長和轉移潛能密切相關[62]。在胃癌、乳腺癌、原發性肝細胞肝癌等組織標本中存在著ezrin的異常高表達，且與腫瘤的惡性程度、侵襲轉移及不良預后密切相關[63～65]。

伍斌等[66]觀察到黃芩素呈劑量依賴性地抑制皮膚鱗癌細胞爬行運動及侵襲能力，抑制A431細胞ezrin mRNA及蛋白的表達。此外，黃芩素處理以后A431細胞的所有生物學行為的改變都與ezrin-siRNA處理后的結果一致，提示黃芩素很大程度上是通過直接或間接抑制ezrin蛋白表達及其磷酸化而抑制A431細胞的侵襲運動能力。任學群等[67]對人胰腺癌的研究發現，黃芩素可能通過下調ezrin表達及其磷酸化活化而抑制PANC-1細胞的增殖和運動侵襲能力。對人原發性肝癌的研究也得出了類似的結論[68]。上述實驗結果均支持黃芩素抑制腫瘤細胞惡性增殖及運動侵襲能力可能與其抑制腫瘤細胞ezrin表達及活化有關的觀點。

2.4.4 黃芩素調節多種侵襲轉移相關信號通路活性 腫瘤侵襲轉移是多種信號網絡中不同環節的相關分子表達或功能改變所導致的信號通路功能異常活化或抑制的結果。近年來，研究者們對黃芩素抗腫瘤轉移機制的研究不斷深入，得以在分子水平上揭示越來越多新的黃芩素作用靶點。Chen等[60]對肝細胞肝癌進行體內外研究發現，黃芩素顯著抑制磷酸化MEK1和ERK1/2的水平。MEK1過表達部分阻斷了黃芩素的抗轉移作用；黃芩素與ERK抑制劑U0126聯合起到了協同性抗侵襲作用，從而得到黃芩素抗腫瘤侵襲轉移的分子機制與抑制ERK通路相關的結論。另一項肝癌的研究中，黃芩素通過下調PKCα和p38 MAPK活性而阻斷腫瘤侵襲轉移通路[59]。對卵巢癌[69]、胃癌[70]和膠質瘤[71]的研究也發現黃芩素通過下調p38 MAPK依賴性NF-κB通路信號而抑制MMP-2的表達和腫瘤侵襲能力。MAPK/MMP信號通路功能異常是乳腺癌侵襲轉移的分子機制之一，Wang等[61]研究發現經黃芩素處理后，乳腺癌MDA-MB-231細胞內磷酸化Akt、 ERK、 JNK和P38表達水平下降，提示黃芩素通過下調MAPK 信號抑制MMP-2/9的表達，從而發揮抗轉移作用。新近文獻報道，黃芩素通過下調caveolin-1/AKT/mTOR信號通路而抑制雄激素非依賴性前列腺癌細胞轉移[72]。近來血小板活化和腫瘤轉移的相關性得到普遍認識，黃芩素能夠抑制激動劑和腫瘤細胞誘導的血小板聚集，并抑制肺腫瘤轉移。其機制與黃芩素增強cAMP介導的血管擴張劑刺激磷蛋白(vasodilator-stimulated phosphoprotein，VASP)磷酸化以及干擾MAPKs和PI3K-Akt信號活性相關[73]。此外，黃芩素干擾17β-雌二醇(17β-estradiol，E2) 誘導的G蛋白耦聯雌激素受體 (GPR30)相關信號功能，包括抑制EGFR 酪氨酸磷酸化以及ERK和 絲/蘇氨酸激酶Akt磷酸化，同時還下調結締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)、cysteine-rich 61(CYR61)等GPR30 靶基因的表達，提示黃芩素通過改變GPR30信號通路活性而抑制E2誘導的乳腺癌細胞轉移[74]。

3 小結與展望

傳統中藥用于腫瘤治療的研究在全世界引起了越來越多的關注，其中黃酮類化合物黃芩素具有廣泛的生物學活性及藥理作用，其抗腫瘤的作用成為更是近年來國內外的研究熱點。以國人為主導的國內外研究團隊們投入大量經費及心血不斷深入對黃芩素抗腫瘤分子機制的研究，為使黃芩素成為安全、價廉且廣譜的有效抗腫瘤藥物而不懈努力。最近的研究提出了一些新穎的觀點，包括黃芩素能夠促發腫瘤細胞自噬性死亡，其機制與抑制AKT/ mTOR、AMPK/ULK1通路相關[75，76]。Liu等[77]首次提出黃芩素通過下調X染色體耦聯鋅脂蛋白(Zinc finger protein X-linked，ZFX)的表達而抑制膀胱癌細胞生長及轉移。本課題組首次發現黃芩素對乳腺癌MDA-MB-231細胞的侵襲抑制作用與其下調基因組織者SATB1的表達相關[78]。豐富的研究成果充分展示出黃芩素巨大的抗腫瘤潛能。黃芩素的抗腫瘤作用機制亟待深入研究，為其進入臨床實驗并最終應用于臨床腫瘤治療提供更為確切的理論依據。

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Research status and the latest development of mechanisms involved in the anti-tumor effect of baicalein

MA Xingcong,GAO Xiaoyan,YAN Wanjun,etalreviewingZHANG Shuqunchecking

(DepartmentofOncology,TheSecondAffiliatedHospital,SchoolofMedicine,Xi’anJiaotongUniversity,Xi’an710004,China)

Baicalein (BAI) is the effective component extracted from the dry root of Scutellaria Baicalensis Georgi (SBG) and is the basis of its pharmacological function. In recent years, both in vitro and in vivo experiments showed that BAI exerts anti-tumor effects. Both single dose and combination with other traditional medicines have the effect of inhibiting oncogenesis, tumor growth and metastasis. BAI is proved to be effective for the prevention and treatment of breast, prostate, bladder and skin cancers as well as hepatocellular carcinoma. It has broad spectrum of action and multiple targets, and the related mechanisms are complicated and varied, including inducing tumor cell apoptosis and cell cycle arrest, inhibiting cell proliferation, regulating the expression of apoptosis related genes, inhibiting tumor angiogenesis, and scavenging free radicals. The molecular mechanisms involved in the anti-metastasis effect of BAI are not clear yet, making it a new hotspot for researchers recently. By comprehensively reviewing abundant associated papers, we now provide a comprehensive summary of the research status and development of mechanisms involved in the anti-tumor effect of Baicalein.

Baicalein； Cancer； Metastasis； Mechanisms

國家自然科學基金面上項目(81274136)

張淑群，主任醫師，博導，E-mail:zhangshuqun1971@aliyun.com

R 730.5； R 979.1

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.03.038

2015-10-22； 編輯： 母存培)