依折麥布聯合非諾貝特治療混合型高脂血癥的臨床療效和安全性*

馬紅 譚春燕 陳海燕 張榮驛 劉杰

依折麥布聯合非諾貝特治療混合型高脂血癥的臨床療效和安全性*

馬紅1譚春燕2陳海燕2張榮驛2劉杰2

(1.重慶長航醫院內科， 重慶 400042； 2.川北醫學院附屬醫院心內科， 四川 南充 637000)

目的 觀察依折麥布聯合非諾貝特治療混合型高脂血癥的臨床療效和安全性。 方法 選擇2012年8月～2014年10月于我院確診的混合型高脂血癥患者128例，隨機分為兩組各64例。對照組給予非諾貝特(200mg/d)治療，觀察組給予依折麥布(20mg/d)和非諾貝特(200mg/d)聯合治療3個月，檢測兩組患者治療前后的總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平，并分析比較治療效果和安全性。 結果 ①與治療前比較，兩組患者治療后的TC、TG、LDL-C水平均明顯降低，差異均有統計學意義(均P<0.05)，而HDL-C水平明顯升高，差異亦有統計學意義(P<0.05)；與對照組比較，聯合治療后觀察組的TC、TG、LDL-C水平均降低，差異均有統計學意義(均P<0.05)，而HDL-C水平增高，差異亦有統計學意義(P<0.05)。②觀察組的總有效率(93.75%)明顯高于對照組(76.56%)，差異有統計學意義(P<0.05)。③觀察組出現不良反應的總比例顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。 結論 與單用非諾貝特相比，依折麥布聯合非諾貝特能更有效地降低混合型高脂血癥患者的血脂水平，且安全性較高，彌補了單用貝特類藥物降脂的局限性。

依折麥布； 非諾貝特； 降血脂藥； 高脂血癥； 血脂異常

高脂血癥是指血中總膽固醇和(或)三酰甘油過高或高密度脂蛋白膽固醇過低，又稱為血脂異常。血脂異常作為代謝綜合征的組成之一，與動脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗死、高血壓、糖尿病、腦卒中、周圍血管疾病等密切相關。因此，對血脂異常的干預已經成為目前防治心血管疾病的首要措施。臨床常用的調脂藥物有他汀、貝特、煙酸、樹脂、膽固醇吸收抑制劑、普羅布考、w-3脂肪酸等藥物。本文聯合應用依折麥布和非諾貝特，對高脂血癥患者的血脂變化情況進行觀察和臨床分析，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年8月～2014年10月在我院確診的混合型高脂血癥患者128例，其中男性79例，女性49例，年齡39～71歲，平均年齡(57.3±5.2)歲，患病時間3～6年，平均4.2年。混合型高脂血癥的診斷標準參照我國血脂異常防治建議[1]，即：空腹血清檢查結果顯示血清總膽固醇(TC)超過5.72mmol/L(220mg/dl)和甘油三酯(TG)超過1.70mmol/L(150mg/dl)、LDL-C>3.6mmol/L(140mg/dl)。排除標準：①純合子家族性高脂血癥/高膽固醇癥患者。②對依折麥布或非諾貝特有過敏史或嚴重不良反應者。③由藥物(避孕藥、合成類固醇和皮質類固醇、噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑等)引起的高脂血癥或正在使用可能起調脂作用的藥物者。④正在服用與研究藥物存在相互作用的藥物(抗凝藥、大環內酯類抗生素、抗真菌藥物、環孢素、HIV蛋白酶抑制劑、地爾硫卓、維拉帕米、胺碘酮)。⑤肝功能異常(丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、膽紅素≥1.5倍參考值上限)。⑥慢性腎功能不全(血肌酐≥1.5倍參考值上限)。⑦未控制的甲狀腺功能低下。⑧控制不良的糖尿病/高血壓。⑨自身免疫性疾病。⑩嚴重酗酒者、妊娠、哺乳期婦女或近期有生育計劃者。將所有患者按照隨機數字法分為對照組和觀察組各64例。其中對照組男性40例，女性24例，年齡41～71歲，平均年齡(57.4±5.4)歲；觀察組男性39例，女性25例，年齡39～70歲，平均年齡(57.2±5.1)歲。兩組患者在性別、年齡、體重指數(BMI)、血壓、血糖、血脂、合并癥等方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均自愿接受臨床治療及隨訪，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組單純給予非諾貝特200mg/d口服治療，觀察組給予依折麥布(商品名：益適純，進口藥品注冊證號：H20130837，默沙東公司生產)20mg/d口服和非諾貝特200mg/d，溫水送服。兩組患者均連續用藥3個月。服藥期間不改變兩組患者的飲食習慣和生活習慣，且不服用干擾血脂代謝的藥物。治療前有服用調脂藥物及影響血脂水平藥物者停藥4～6周。

1.2.2 觀察指標及測定方法 所有患者在治療前和治療3個月末，空腹12小時并以坐位5min后采集空腹靜脈血，在肘正中靜脈采取靜脈血置入不含抗凝劑的生化試管，室溫離心后提取血清。應用羅氏試劑盒(羅氏診斷產品購自上海有限公司)進行血脂檢測。用過氧化物酶法測定總膽固醇(TC)，用脂蛋白脂酶法測定三酰甘油(TG)，用直接一步法測定低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，并觀察記錄患者的不良反應。

1.3 療效判定標準 采用1993年我國衛生部制定的《新藥臨床研究指導原則》的標準：顯效(達下列任何1項)：TC下降幅度≥20%，TG下降幅度≥40%，LDL-C下降幅度≥20%，HDL-C上升幅度≥0.26mmol/L；有效(達下列任何1項)：TC下降幅度10%～20%，TG下降幅度20%～40%，LDL-C下降幅度10%～20%，HDL-C上升幅度0.10～0.26mmol/L；無效：未達到有效標準者。顯效率+有效率=總有效率。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血脂濃度比較 與治療前比較，兩組患者治療后的TC、TG、LDL-C水平均明顯降低，差異均有統計學意義(均P<0.05)，而HDL-C水平明顯升高，差異亦有統計學意義(P<0.05)；與對照組比較，聯合治療后觀察組的TC、TG、LDL-C水平均降低，差異均有統計學意義(均P<0.05)，而HDL-C水平增高，差異亦有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者臨床療效比較 聯合治療后觀察組的總有效率(93.75%)明顯高于對照組(76.56%)，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者治療前后血脂濃度比較

注：與對照組相比，①P<0.05

表2 兩組患者治療后臨床療效比較[n(×10-2)]

注：與對照組相比，①P<0.05

2.3 兩組患者不良反應比較 聯合治療后觀察組出現不良反應的總比例顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者不良反應比較[n(×10-2)]

注：與對照組相比，①P<0.05

3 討論

動脈粥樣硬化性心血管疾病是全球發病率和死亡率的主要原因之一[2]。而以LDL-C水平增高為特征的高脂血癥則是動脈粥樣硬化性心血管疾病中最重要的危險因素之一[3]。然而盡管通過他汀類藥物治療后LDL-C水平已經達標，但是心血管殘余風險仍然存在[4]。因此，進一步研究其他降脂藥物來減少心血管風險的必要性日益凸顯。

非諾貝特屬于氯貝丁酸衍生物類血脂調節藥，可降低血漿中的TC和TG(以降低TG為主)，升高HDL-C。非諾貝特通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferator-activated receptor ligands α，PPARα)[5]，增加血中載脂蛋白AI、載脂蛋白A II及脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)的基因表達，減少載脂蛋白C Ⅲ的基因表達，提高LPL的脂解活性，從而降低TG和LDL-C水平，同時促進膽固醇的逆向轉運，提高HDL-C水平。非諾貝特還能負性調節PPARα核因子活性而抑制某些炎癥及粘附分子表達，從而產生除降脂作用以外的抗炎和抗動脈粥樣硬化作用。Bing Sun等[6]研究結果顯示，非諾貝特治療后甘油三酯水平降低能夠改善內皮功能以及系統性炎癥和氧化，且呈劑量依賴性，說明在高脂血癥致動脈粥樣硬化的早期階段，非諾貝特治療可能在血管保護方面具有重要作用。依折麥布屬于膽固醇吸收抑制劑，抑制膽固醇從腸腔吸收到腸細胞中[7]。口服后依折麥布被迅速吸收并與葡萄糖醛酸結合形成依折麥布-葡萄糖醛酸，作用于小腸黏膜細胞的刷狀緣，特異性地結合腸黏膜上的Ni-emann-Pick C1-like 1(NPC1L1)轉運蛋白并抑制其活性[8]，從而選擇性地抑制膳食和膽汁中的膽固醇以及植物甾醇跨小腸壁轉運到肝臟中[9]，使得小腸黏膜吸收的膽固醇明顯減少，同時導致肝臟膽固醇儲存減少，使肝臟LDL受體合成增加，加速LDL代謝，使血漿LDL-C水平降低[10]。但依折麥布不影響肝臟膽固醇的合成，不影響膽酸的排泄，也不影響其他脂類和脂溶性維生素在小腸的吸收[11]，而且依折麥布直接作用于小腸上，對膽固醇與三酰甘油的吸收抑制無需通過調節膽固醇與胰脂酶，也無需改變膽固醇自身的跨膜轉運方式，具有良好的胃腸道耐受性。因此，依折麥布是已作為不能耐受高劑量他汀治療或血脂水平未達標患者的二線治療方法[12]。 依折麥布和非諾貝特聯合應用時，二者分別作用于膽固醇代謝的外源性和內源性兩個途徑，協同增加降脂效果。本研究結果顯示，較單用非諾貝特，聯合用藥后TC、TG和LDL-C水平進一步降低，HDL-C進一步升高，總有效率明顯升高，這與之前的許多研究結果是一致的。Farnier M等[13]研究結果顯示，隨機給予625例混合型血脂異常患者安慰劑、依折表布10mg，非諾貝特160mg，非諾貝特160mg+依折麥布10mg治療12周后，聯合給藥組較任一單一給藥組相比，血漿中LDL-C降低20.4%，非HDL-C降低30.4%，apoB降低26.1%，TG降低幅度甚至更多。Mckenney JM等[14]研究結果顯示，在576例患者的雙盲實驗中，聯合給藥組與單用非諾貝特比較，血漿中LDL-C(-22% vs -8.6%)、非HDL-C(-31.6 vs 19.4%)和TG(-46% vs -41.8%)水平明顯降低，HDL-C(20.9% vs 17.8%)水平明顯升高，apoB(-25.2 vs -16.2%)水平明顯降低。Ansquer JC等[15]研究結果顯示，在隨機雙盲實驗中，60例患者隨機服用依折麥布10mg，非諾貝特145mg，依折麥布10mg+非諾貝特145mg 12周后，聯合給藥組較單一組的LDL-C、TC、非HDL-C、apoB和apoB/apoA 1比例顯著降低。

本研究結果顯示，聯合應用依折麥布和非諾貝特的臨床療效明顯優于單用非諾貝特，但出現頭痛、腹脹等不良反應的總比例卻顯著降低。分析其原因可能是因為依折麥布不影響肝臟膽固醇的合成以及脂溶性維生素和其他脂類的吸收[16]；同時依折麥布幾乎不通過主要藥物代謝酶--細胞色素P450(CYP450)同工酶代謝，故幾乎不與其他藥物發生相互作用[17]。本實驗的缺點在于未規定TG和LDL-C的基礎水平值，這是因為非諾貝特的效應依賴于脂質的基礎水平，若基礎水平TG明顯升高而LDL-C非常低，使用非諾貝特后LDL-C水平可以顯著升高，相反，LDL-C基礎水平較高而TG水平較低的患者，使用非諾貝特后LDL-C水平可以顯著降低[18]。

4 結論

本研究結果顯示，與單用非諾貝特相比，依折麥布聯合非諾貝特能更有效地降低混合型高脂血癥患者的血脂水平，且出現頭痛、腹脹、全身乏力等不良反應較少，安全性較高，彌補了單用貝特類藥物降脂的局限性。因此建議在治療混合型高脂血癥患者時，優先選擇依折麥布聯合非諾貝特進行降脂治療。

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The efficacy and safety of ezetimibe combined with fenofibrate for treatment of combined hyperlipidemia

MA Hong1,TAN Chunyan2,ZHANG Rongyi2,etal

(1.DepartmentofMedicine,ChanghangHospital,Chongqing400042,China;2.DepartmentofCardiology,NorthSichuanMedicalCollegeAffiliatedHospital,Nanchong637000)

Objective To observe the efficacy and safety of ezetimibe combined with fenofibrate in treating patients with combined hyperlipidemia. Methods 128 patients mixed hyperlipidemia were randomly divided into control group given fenofibrate (200mg/d) and observation group given ezetimibe (20mg/d) and fenofibrate(200mg/d) combination. TC, TG, LDL-C, HDL-C and adverse reactions incidence were detected before and 3 months after treatment. Results TC, TG and LDL-C of the two groups were significantly reduced after treatment (P<0.05), while HDL-C level increased(P<0.05). Compared with that of the control group, TC, TG and LDL-C of observation group was reduced(P<0.05), while HDL-C level increased(P<0.05). The total effective rate of observation group was notably increased compared with that of the control group(P<0.05). The total proportion of adverse reactions in observation group was markedly decreased compared with that of the control group(P<0.05)． Conclusion The efficacy of combination of fenofibrate and ezetimibe is significantly better than that of fenofibrate alone in treating combined hyperlipidemia with good safety.

Ezetimibe； Fenofibrate； Antilipemic agent； Hyperlipidemia； Dyslipidemia

四川省教育廳課題(2012ZA060)

R 589.2

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.03.018

2015-12-01； 編輯： 母存培)