藥源性腎損害的臨床新視點

李　佳，程　晟，沈　素(首都醫科大學附屬北京友誼醫院藥劑科，北京　100050)

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·綜述·

藥源性腎損害的臨床新視點

李佳*，程晟，沈素(首都醫科大學附屬北京友誼醫院藥劑科，北京100050)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.03.056

腎臟在物質排泄、體液控制、電解質平衡及保持機體內環境穩定等方面均起著重要作用，但也是體內特別易受到藥物毒性影響的器官之一。在社區及醫院獲得性急性腎衰竭患者中約20%為藥源性，老年患者中藥源性腎損害發生率更是高達66%[1]。藥源性腎損害可嚴重降低患者的生活質量，給社會及患者家庭帶來極大的經濟負擔，因此，預防藥源性腎損害的發生具有極其重要的臨床及社會意義。要有效預防藥源性腎損害，除了需要了解其病理機制和臨床發病的規律，還要關注可導致腎毒性藥物的最新臨床研究進展。筆者對此做簡單的綜述，以期引起臨床醫務人員的重視，減少藥源性腎損害的發生。

1藥源性腎損害簡介

由于使用診斷或治療性藥物而出現的腎臟損害稱為藥源性腎損害。常見的藥源性腎損害按臨床表現主要分為急性腎功能衰竭、急性間質性腎炎、慢性間質性腎炎、結晶性腎病以及血尿等。多種抗感染藥(如氨基糖苷類藥、利福平、頭孢菌素、多粘菌素、兩性霉素B、萬古霉素等)及化療藥物(如順鉑等)均可導致急性腎小管壞死繼而引起急性腎功能衰竭。多種中藥(如關木通、魚膽等)過量或不適當應用也可能導致嚴重的腎小管損傷或急性腎小管壞死。利福平、磺胺類、呋塞米、頭孢噻吩、青霉素通過過敏機制可致急性間質性腎炎。患者及時停藥并給予糖皮質激素或透析等治療措施，腎功能一般可恢復。慢性間質性腎炎最常見的誘發藥物為非甾體抗炎藥，如非那西丁、阿司匹林、氨基比林、安替比林、保泰松、吲哚美辛等。其病理特點為慢性間質性腎炎和廣泛腎乳頭壞死，腎間質有淋巴細胞和漿細胞浸潤及腎小管萎縮。有些藥物由于不溶于尿液而產生結晶，并沉淀于腎臟，特別是遠端腎小管，最終阻塞尿道并導致腎間質的損害。近年來研究結果發現，頭孢曲松與含鈣制劑同時使用可形成不溶性沉淀，沉積在腎臟即可導致典型的結晶性腎病。

2藥源性腎損害的新視點

近年來，藥源性腎損害的臨床研究熱點主要是通過大規模隨機對照臨床試驗，對安全性數據進行分析后，發現具有潛在腎毒性的藥物和聯合用藥方案，總結其好發人群和臨床特點，以期預防和減少腎損害的發生。近5年來通過此類研究確定可引起藥源性腎損害的藥物包括唑來膦酸、阿利吉倫、鈣離子拮抗劑與克拉霉素聯用、萬古霉素與哌拉西林他唑巴坦聯用。

2.1唑來膦酸

唑來膦酸是靜脈注射用雙膦酸鹽類藥物，常用于治療絕經期婦女的骨質疏松癥或變形性骨炎。其上市后，有使用后出現急性腎衰竭而需要透析或導致死亡的病例報道[2]。2009年3月，美國食品及藥品管理局(food and drug administration，FDA)對唑來膦酸說明書的用藥注意事項進行更新，建議臨床醫師每次給藥前監測患者的血肌酐濃度。此后FDA仍不斷收到該藥腎衰竭的報告。相關研究結果也表明，其導致腎損害的發生率比伊班膦酸高1.5倍[3]。2011年4月，FDA發布警示信息認為導致唑來膦酸致腎衰竭的危險因素包括：潛在的中至重度腎損害；合并使用具有腎毒性的藥物或利尿劑；患者及高齡患者在接受唑來膦酸治療前后發生嚴重脫水[4]。同時建議醫務人員，唑來膦酸禁用于肌酐清除率<35 ml/min或具有急性腎損害癥狀的患者；每次給藥前監測患者的腎功能，確定其是否屬于腎衰竭高危因素患者；每次給藥之前采用Cockcroft-Gault計算公式計算患者的肌酐清除率，對存在高危因素的患者應在每次給藥后監測肌酐清除率。

2.2阿利吉侖

阿利吉侖是第一個通過直接抑制腎素而產生抗高血壓作用的新型藥物。服用本品引起腎功能損害和急性腎功能衰竭的病例曾被報道過[5]。ALTITUDE研究結果提示，阿利吉侖與血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑合用時有發生不良反應(如低血壓、暈厥、卒中、高鉀血癥、急性腎功能衰竭)的風險，特別是對于糖尿病患者和有腎功能損害的患者,其風險發生率更高[6]。一項阿利吉侖聯合其他降壓藥物治療原發性高血壓病的安全性薈萃分析[7]，共納入12個隨機雙盲臨床研究，高血壓病患者8 346例，結果顯示，阿利吉侖聯合降壓方案血肌酐上升的發生率高于對照組，表明患者有腎功能及血鉀異常時慎用含阿利吉侖的降壓方案。2014年4月，歐洲藥品管理局的藥物警戒風險評估委員會發布警示信息，在腎損害或糖尿病患者中禁止將血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑與阿利吉侖聯合使用。

2.3羥乙基淀粉

羥乙基淀粉主要是用于治療和預防血容量不足的血容量擴張藥。本品為葡萄糖聚合物，主要通過腎途徑消除，血漿半衰期較長，使用后24 h體內存留達50%，連續使用可在體內積蓄，其分子聚集阻塞腎小管而引起腎小管內滲透壓增高，致使腎小管壞死；而管腔內壓升高，抵消了腎小球的濾過壓，使腎小球濾過率降低，從而導致少尿、無尿、蛋白尿，尿中含紅細胞、白細胞、顆粒管型等，出現急性腎衰竭。有研究比較羥乙基淀粉和林格注射液液用于重度膿毒癥患者后的表現，結果顯示，使用羥乙基淀粉的患者急性腎損傷發生率和需要腎臟替代治療率增加[8]。另一項回顧性研究評估了563 例心臟手術患者，結果發現羥乙基淀粉可引起急性腎損害，且為劑量依賴性[9]。

2013年6月24日，FDA在官網上發布聲明：由于羥乙基淀粉可以增加死亡率和出血風險并造成嚴重的腎臟損傷，將對羥乙基淀粉發出黑框警告[10]，限制其在危重患者中的應用。建議使用羥乙基淀粉時應補充充足的液體，定期監測腎功能和液體平衡，密切監測血清電解質平衡。羥乙基淀粉應避免與其他藥物混和使用。>60歲老年患者使用羥乙基淀粉必須先查尿常規、腎功能，正常者方可使用，連續使用不能超過10 d，且在臨床應用中應密切關注尿量變化，一旦出現少尿應立即停藥，并給予相應的處理[11]。

2.4鈣離子拮抗劑(calcium channel blocker，CCB)與克拉霉素可能引起急性腎損傷

CCB是最常用的降壓藥物之一。克拉霉素為大環內酯類抗菌藥物。CCB通過肝藥酶P450 3A4代謝，克拉霉素是肝藥酶抑制劑而同類藥物阿奇霉素不是。2013年11月發表的一項關于老年患者聯合應用CCB與克拉霉素或阿奇霉素的研究指出，與聯合應用阿奇霉素相比，聯合應用克拉霉素導致因急性腎損傷住院的風險升高[12]。此項基于人群的回顧性隊列研究分別納入同時應用CCB和克拉霉素的患者96 226例，同時應用CCB和阿奇霉素的患者94 083例。結果顯示，克拉霉素和阿奇霉素組患者的基線特征無顯著差異。氨氯地平是最常應用的CCB(使用率>50%)，與阿奇霉素相比，聯用克拉霉素與急性腎損傷住院風險升高具有相關性[比值比(OR)=1.98]，在亞組分析中，克拉霉素與二氫吡啶類(尤其是硝苯地平)聯用時風險最高(OR=5.33)，此外CCB和克拉霉素聯用亦與低血壓住院風險(OR=1.60)和全因死亡率(OR=1.74)升高有相關性。因此該項研究結果對CCB和肝藥酶抑制劑聯合應用的安全性敲響了警鐘。

2.5萬古霉素與哌拉西林他唑巴坦聯用可增加急性腎損傷風險

萬古霉素是20世紀50年代從鏈霉菌中分離得到的糖肽類抗菌藥物，其作用機制主要是阻礙細菌細胞壁的合成，廣泛應用于治療嚴重革蘭陽性菌感染，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染。其單獨使用后腎毒性發生率較低，而聯合使用其他腎毒性藥物后腎毒性發生率將升高到35%[13]。已有研究結果表明，萬古霉素聯用血管升壓藥、腎毒性藥物、強利尿藥等會增高患者腎毒性的發生率[14]。近期的3篇研究結果顯示，萬古霉素和哌拉西林他唑巴坦聯用可能增加急性腎損傷的發生率。有研究比較了聯合應用萬古霉素和哌拉西林他唑巴坦或頭孢吡肟時急性腎損傷的發生率，通過回顧性配對列隊比較224例患者接受兩種治療過程中急性腎損傷的發生率，結果顯示萬古霉素聯合哌拉西林他唑巴坦引起急性腎損傷的發生率比聯合頭孢吡肟更高[15]，提示在治療過程中應警惕該聯合用藥的腎損害風險。另有研究通過分析3年內入院的191例腎功能正常的患者接受治療情況，比較了使用萬古霉素時聯合哌拉西林他唑巴坦或不聯合時的腎損害發生率[16]，結果為聯合用藥后腎損害發生率增高，并且在單變量分析中，萬古霉素穩態谷濃度大于15 μg/ml，腎損害風險也會增加。還有研究通過多變量logistic回歸分析，控制Charlson合并癥指數、基線肌酐清除率、低血壓事件后，發現萬古霉素與哌拉西林他唑巴坦聯合應用后腎損傷的發生率增加5.36倍[17]。以上3個研究通過不同的分析都得出了萬古霉素與哌拉西林他唑巴坦聯用可增加急性腎損傷風險的結論。

綜上所述，由于高齡患者的增多、用藥方案復雜化和新藥的不斷出現，藥源性腎損害問題越來越受到臨床重視。醫務工作者在使用具有腎毒性藥物時，應謹慎并注意監測。在多種藥物聯用時，應結合診療指南和最新臨床研究結果，盡量做到減少用藥風險，提高治療收益。

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(收稿日期：2016-01-06)

中圖分類號R969.3

文獻標志碼A

文章編號1672-2124(2016)03-0431-02

*初級藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail470477376@qq.com