肝性心肌病研究進展

摘要：肝性心肌病是指肝硬化患者在應激狀態下，心臟的收縮及舒張功能減低及電生理功能異常，主要的電生理改變是GT間期延長。其發病機制是多因素的包括β-腎上腺素受體功能受體表達下調、肌細胞膜流動性改變、各種離子通道紊亂、細胞抑制物質的產生過多等。肝性心肌病沒有標準的治療方法。原位肝移植被證明是最有效的治療方法。以病生理為基礎的特殊的靶向治療在未來治療選項中扮演重要的角色。

關鍵詞：肝性心肌病；發病機制；治療

肝性心肌病是指肝硬化患者心臟的收縮及舒張功能受損及電生理功能異常[1]。尤其在應激、感染、腹水、TIPS、門脈減壓分流術、原位肝移植時出現明顯的心功能障礙，這一心血管系統的異常狀態被稱為肝硬化性心肌病[2]。電生理異常包括：各種離子通道紊亂， 心肌電機械協調障礙，QTs間隔延長，腦利鈉肽（brain natriuretic peptides，BNP）升高等。

1 發病機制

1.1心臟β-腎上腺素受體表達下調 心臟β-腎上腺素受體信號的減弱是肝性心肌病的病因之一，肝硬化患者交感神經興奮性增加，交感神經過度活躍導致肌細胞直接損傷和β腎上腺素能功能較弱。由Gerbe等首先論證兒茶酚胺持續性的刺激導致調節功能減弱，敏感性下降與細胞表面β-腎上腺素受體脫離.淋巴細胞β2-腎上腺素受體的密度與心臟β-腎上腺素受密切相關[3]。

1.2細胞抑制物質的作用 像內毒素、內皮素、和膽汁酸.這些物質的積聚是門脈側支形成和肝功能障礙所致。肝硬化患者腸蠕動減少，腸道通透性增加、局部粘膜免疫系統變更導致腸道細菌易位和內毒素血癥[4]。最近Karagiannakis et al的一項研究表明[5]血清水平脂多糖結合蛋白（lipopolysaccharide-binding protein ，LBP）是細菌內毒素的一個標志物，是導致心臟舒張功能不全的獨立因素。LBP與舒張功能不全的嚴重程度呈正相關，他們推測細菌內毒素加重內臟血管擴張和高動力性循環，使心臟應變力減弱。

1.3體液循環因素 一氧化碳（Carbon monoxide ，CO）、一氧化氮（Nitric oxide，NO）。NO產生于心臟微血管內皮細胞和心肌細胞，心肌細胞主要表達內皮性一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）。NO由內皮性和神經元性NOS合成。NO來自NOS通過心室壁抑制收縮和誘導凋亡起到心臟毒性作用。血紅素加氧酶（HO）能降解血紅素為膽綠素，C0等。CO同NO， CO通過增加環磷酸鳥苷和抑制鈣內流減弱心室收縮力[6]。

內源性大麻素（cannabinoids，CB）是脂類物質大麻素受體的內源性配體，最重要的是叫花生四烯酸乙醇胺（AEA），從膜磷脂合成并釋放出細胞，它通過G-蛋白偶聯受體稱為大麻素亞型-1（CB-1）受體起作用。在膽管結扎的肝硬化（BLD）的一項最新研究表明，心臟內源性大麻素表達是由炎性細胞因子，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和中樞神經再攝取抑制劑UCM707誘導，逐步升級，TNF -α使心臟收縮性功能減弱[7]。

1.4細胞凋亡 細胞凋亡在肝硬化心臟功能減弱方面扮演了重要的角色，最近的研究顯示交感神經過度活躍與炎性細胞因子升高存在重要聯系，如白細胞介素-8（IL-8）、IL-6、IL-1b、TNF-α，尤其是轉化生長因子-β（TGF-β）[8]。基因轉移技術表明該p38-MAPK的亞型p38α導致缺血后細胞死亡和心肌細胞凋亡。

最近的研究發現，Na+/Ca2+交換在肝硬化心肌病的發病機制中扮演一個重要的角色。Na+/Ca2+交換器可保持Ca2+細胞內外的平衡，從而維持穩態細胞內自由鈣離子濃度。異常的Na+/Ca2+交換在肝硬化患者導致過剩Ca2+涌入導致心肌細胞凋亡[8]。

1.5腦鈉肽（BNP） BNP主要由心室產生和分泌，受舒張末壓和血容量的調節。血漿BNP水平升高是肝硬化患者存在心肌損害的標志之一。亦有學者研究顯示BNP水平較心率失常更能預示患者的死亡風險[9]。Fuat等通過對157例肝移植患者BNP水平研究顯示，肝移植后患者存在心功能不全的風險，當心功能不全無明顯的臨床癥狀時BNP水平是一個非侵入性檢測肝移植后患者心功能不全的血漿標志物[10]。

2 心臟功能和電生理變化

2.1收縮功能障礙 在應激情況下肝硬化患者出現心功能不全和收縮功能障礙，與血容量增加及高輸出量有關[9]。不同點是在肝硬化患者高動力循環心輸出量增加，由于血管阻力下降和動脈順應性下降被消弱，所以沒有明顯的心臟功能異常表現[4]。但是在應激情況下例如：感染、脾切除分流術、TIPS或原位肝移植可出現心功能不全癥狀。已經研究表明，收縮功能障礙可能導致肝腎綜合癥的發生、發展[11]。最近Sampaio F等應用心血管核磁共振進一步證實肝性心肌病患者存在收縮功能障礙[12]。

2.2舒張功能障礙 在肝硬化患者存在舒張功能障礙已經被報道，尸檢顯示左心室壁增厚，部分纖維化和心內膜下水腫。這些不正常導致左心室肌僵硬和舒張功能障礙，心臟超聲多普勒在診斷舒張功能障礙是非常有價值的。E：A比率下降說明存在舒張功能障礙。當容量負荷增加時由于心臟僵硬纖維化不能隨之調節舒張。進展期肝硬化出現舒張功能障礙是進展到肝腎綜合征的重要因素[13]。亦有研究顯示[14]舒張功能障礙與循環障礙、腹水、肝腎綜合征無明顯相關性。

2.3心肌電機械不同步及QT間期延長 交感神經興奮過度在QT延長中可能發揮作用。在肝硬化QT間期延長患者收縮刺激偶聯被干擾可引起心肌細胞K+通道功能缺陷。QT間期延長可導致心肌電機械不同步，引起室性快速心律失常，甚至室顫。與正常對照5%的QT間期延長相比，肝硬化患者50%出現QT間期延長，但導致心源性猝死的少見[15]。

3 治療

肝性心肌病沒有固定的診斷標準只是建立在臨床高度懷疑上，所以沒有標準的治療方法。但是當心衰明顯時，治療方法同非肝硬化性心衰，包括：臥床休息、吸氧、低鹽限制入量、利尿藥和減輕前、后負荷。心臟苷如洋地黃，可能不會有效地增加心臟收縮。許多β-受體阻滯劑可以改善肝硬化患者Q-T間期延長，表明它們可能有潛在的鉀通道受損對交感神經活動性增加是敏感的。另外眾所周知，對肝硬化患者非選則性β-受體阻滯劑可以降低門脈壓，減少食管靜脈曲張出血。QT間隔的減少是否會減少臨床上重要的心律失常或β-受體阻滯劑的使用是否對減少死亡率有益處需要進一步的研究。

鹽皮質激素制劑和血管緊張素酶抑制劑在治療肝性心肌病上并無長期的效果[13，16]。Pozzi等研究顯示K-Canrenoate（醛固酮拮抗劑）顯著降低肝靜脈壓力梯度，左室壁厚度、左心室舒張末期容積；然而未能改善舒張功能不全。一些作者相信血管緊張素轉換酶（angiotensin-converting enzyme， ACE）抑制劑有一定的作用，但是需要進一步的研究。研究顯示促紅細胞生成素通過抑制腫瘤壞死因子-α和氧化應激來改善肝性心肌病的收縮功能，可能對肝性心肌病有治療作用[17]。

原位肝移植（orthotopic liver transplantation ， OLT）已經被證明可以逆轉肝性心肌病[16]。OLT后QT間期延長可以逆轉， OLT后50%的患者Q-T間期延長可自行恢復正常。研究顯示OLT后左心室肥厚可逆轉，應激情況下舒張功能、收縮功能在OLT后6～12個月恢復。然而術后由于心臟的敏感性增加，可出現心律失常、心肌梗塞、再灌注綜合征， 肝功能衰竭， 和心源性猝死。這些癥狀出現在術后幾天到幾周，一般術后9～12個月將得到改善。

由于當前對肝硬化心肌病且缺乏特異性診斷及治療措施，所以需要一個至關重要的更新、更有效的治療。以病生理為基礎的特殊的靶向治療是未來的研究方向[17]。

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編輯/蔡睿琳