替格瑞洛治療缺血性腦卒中的臨床療效

摘要：目的 觀察替格瑞洛配合辛伐他汀治療缺血性腦卒中的臨床效果。方法 156例2015年1月～2016年1月我院住院的確診缺血性腦卒中患者，隨機分成觀察組78例（替格瑞洛配合辛伐他汀治療），對照組78例（氯吡格雷配合辛伐他汀治療）。比較分析兩組患者治療前后頸動脈內-中膜厚度（IMT）和頸動脈內膜斑塊，血脂水平與血小板聚集率的差異。結果 兩組患者頸動脈IMT和頸動脈內膜斑塊面積比、血脂水平與血小板聚集率變化的比較，治療前后兩組均有統計學差異（P<0.01）。治療后比較，觀察組患者頸動脈IMT和頸動脈內膜斑塊、血脂水平與血小板聚集率變化的改善情況明顯比對照組好（P<0.01）。結論 替格瑞洛抗血小板、抗凝效果持久，因此臨床采用替格瑞洛配合辛伐他汀比氯吡格雷配合辛伐他汀治療缺血性腦卒中效果更理想。

關鍵詞：缺血性腦卒中；辛伐他汀；氯吡格雷；頸動脈內-中膜厚度；頸動脈內膜斑塊；血脂水平；血小板聚集率

腦卒中是近來嚴重危害人類生命的難治性疾病，具有高發病率、高致殘率和高死亡率的特點。腦卒中按其性質分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中缺血性腦卒中占卒中患者總數的75%～85%。主要由于腦部血液供應障礙，缺血、缺氧引起的局限性腦組織的缺血性壞死或腦軟化[1]。缺血性腦卒中治療有多種方式，藥物治療是目前腦卒中治療采取的主要方法之一。以往在使用辛伐他汀的背景下，聯合阿司匹林、氯吡格雷治療缺血性腦卒中，取得比較好的療效，然而近年發現，部分服用阿司匹林的患者再發血管事件的幾率仍然很高，從而提出了阿司匹林抵抗的概念， 而研究發現氯吡格雷等抗血小板藥物也存在阿司匹林抵抗現象，且發生抵抗的幾率與阿司匹林相似[2-3]。

氯吡格雷是一種噻吩并吡啶類的 P2Y12 抑制劑[4]，是缺血性腦卒中抗血小板聚集的預防用藥，但經氯吡格雷治療后的患者仍有缺血事件發生，形成 \"氯吡格雷抵抗\"的現象[5]，從而影響了氯吡格雷臨床使用的效果。相比辛伐他汀配合替格瑞洛治療，12個月顯著降低心血管死亡/心肌梗死/卒中復合終點事件風險達16%[6]。

本研究采用替格瑞洛配合辛伐他汀治療缺血性腦卒中，觀察其臨床效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 觀察2015年1月～2016年1月入我院住院的確診缺血性腦卒中患者156例，按隨機數字表分成組78例，男45例，女33例，年齡37～72歲，平均（49.57±12.21）歲；對照組78例，男46例，女32例，年齡39～71歲，平均（48.92±11.63）歲，兩組性別、年齡相似性檢驗（P>0.05）。

1.2入選標準 所有入選者經頭顱CT、MRI檢查，符合全國第四屆腦血管病學術會議修訂的缺血性腦卒中診斷標準；患者簽署知情同意書；經醫院倫理委員會批準。

1.3排除標準 ①既往有腦部器質性疾病導致神經功能障礙者；②其他血管閉塞性疾病，嚴重創傷或有重大手術史；③有嚴重的肝腎或心功能衰竭；④嚴重胃腸疾病或者有胃腸手術史；⑤對他汀類藥物、氯吡格雷、替格瑞洛過敏者。

受試者血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）>3.64 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）<0.91 mmol/L，甘油三酷（TG）>1.70 mmol/L，總膽固醇（TC）>5.72 mmol/L。

1.4方法

1.4.1治療方法 觀察組給予替格瑞洛，初始負荷量180 mg，此后90 mg/次，2次/d，加用辛伐他汀40 mg/d； 對照組給予氯吡格雷負荷劑量300～600 mg后，以75 mg/d維持，加用辛伐他汀40 mg/d，療程1個月。

1.4.2觀察指標

1.4.2.1外周血指標 用藥前與后1w后采血，采用全自動生化分析儀監測患者低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酷（TG）、總膽固醇（TC）、血小板聚集率。

1.4.2.2影像學指標 ①頸動脈內-中膜厚度（intima-media thickness，IMT）采用頸動脈超聲檢查，縱切掃描頸動脈，檢測頸動脈分叉部或壺腹部、距頸動脈分叉部1 cm內的頸總動脈主干段、距頸內動脈起始處或竇部末端1 cm處的頸內動脈段。兩側共6點值，然后取平均值二維觀察血管走向、管壁厚度、有無斑塊等情況，觀察頸動脈內-中膜厚度（intima-media thickness，IMT ）；②頸動脈斑塊分別于治療前、治療后分別測量患者雙側總動脈（CCA）、頸動脈分叉部（BIF ），頸內動脈（ICA）起始部，每個斑塊的3條直徑，選擇數值最大的兩條徑線作為長、寬相乘計算斑塊面積，若同時有數塊斑塊，取其平均值。

1.5統計學處理 采用SPSS 17.0軟件包計算，方差分析用（x±s）表示，自身、配對t檢驗，α=0.01。

2 結果

2.1頸動脈IMT和頸動脈內膜斑塊檢查結果 兩組患者頸動脈IMT和頸動脈內膜斑塊面積比較，治療前后均有統計學差異，治療后比較，觀察組患者頸動脈IMT和頸動脈內膜斑塊改善情況明顯比對照組好，見表1。

2.2血脂水平與血小板聚集率檢測結果 兩組患者血脂水平TC、TG、HDL-C、LDL-C與血小板聚集率變化的比較，治療前后均有統計學差異，治療后TC、TG、HDL-C、LDL-C與血小板聚集率觀察組明顯比對照組好，見表2。

3 討論

缺血性腦卒中是由于動脈粥樣硬化引起腦血栓形成從而發生腦梗死。血栓形成或栓塞是導致腦卒中的重要環節，血小板活化與凝血系統激活在血栓形成過程中具有重要作用。動脈粥樣斑塊破裂后，血小板被激活，吸附在破潰部位形成血栓，導致腦缺血，大腦的血供中斷，葡萄糖/能量代謝障礙引發瀑布級聯反應以及缺血再灌注后的病理變化，腦組織損傷出現[7]。缺血性腦卒中的降脂、抗凝、抗血小板治療是當前主要的治療手段之一。目前抗脂藥物主要是他汀類藥物[8]， 他汀類藥物是近十幾年開發的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A （HMG-CoA）還原酶抑制劑，能有效降低LDL-C，而升高HDL-C的水平，有助于阻止動脈粥樣硬化的發生和發展。

新型P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛是環戊基三唑嘧啶類藥物，是新一代抗血小板藥物，它無須經肝臟代謝激活即可直接起效，停藥后血小板功能恢復較快，因其主要活性代謝產物AR-C124910XX與替格瑞洛具有等同的P2Y12受體拮抗功效，因此其抗血小板的效果持續時間比較長[9-10]。以往多采用氯毗格雷抗凝、抗血小板治療，但由于其\"氯吡格雷抵抗\"的現象，一些研究表明替格瑞洛與氯毗格雷相比，能顯著降低心血管事件的發生率[11]。

本研究觀察組給予替格瑞洛配合辛伐他汀與對照組氯吡格雷配合辛伐他汀治療缺血性腦卒中，兩組患者頸動脈IMT和頸動脈內膜斑塊面積檢查，治療前后觀察組辛伐他汀加替格瑞洛與對照組辛伐他汀加氯吡格雷治療均有改善患者頸動脈IMT和頸動脈內膜斑塊的效果，但治療后比較，觀察組患者頸動脈IMT和頸動脈內膜斑塊改善情況明顯比對照組好。兩組患者血脂水平與血小板聚集率變化的比較，治療前后兩組LDL-C、HDL-C、TG、TC、血小板聚集率均得到改善，而治療后比較，觀察組明顯比對照組好。

辛伐他汀是目前心腦血管事件的常規用藥，它能降低心腦血管不良事件的原因可能與下列機制有關：①減少脂質在血管內皮細胞表面沉積和侵襲，抑制血管平滑肌細胞的增殖和遷移，減緩動脈粥樣硬化的進展，避免斑塊破裂，減少血栓栓塞的危險[12-14]；②恢復內皮細胞功能，減輕血流和血管壁的剪切力，維持血管內膜的抗血栓界面，穩定和保護血管內皮功能 [15-16]；③抗血小板和抗凝作用，上調eNOS表達，使內皮細胞釋放的NO增加。下調血小板因子（PF4）和血小板β2球蛋白（β2TG）的表達，抑制血小板活化，干擾血小板聚集后誘發的凝血過程。

辛伐他汀配合替格瑞洛治療缺血性腦卒中優于辛伐他汀加氯吡格雷，主要是替格瑞洛抗血小板、抗凝效果持久，又無\"氯吡格雷抵抗\"造成腦血管事件的復發，因此臨床采用辛伐他汀加替格瑞洛治療缺血性腦卒中效果比較理想。

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