試析格列喹酮片溶出度影響因素

摘 要：目的是通過實驗利用得到的具體信息數據來確定影響格列喹酮片溶出度的主要原因，從而提升制劑工藝，拓展藥品的生物利用度。實驗方法是使用正交設計L9（34）來找到影響藥品溶出度的主要因素所在，進一步對優化后的工藝予以放大試驗并進行質量監測。具體結論為藥品原料的粒度影響其溶出度最為顯著，藥品的粘合或崩解劑的用量跟藥品的溶出度無明顯的關聯。對工藝生產優化后的試樣品和其他廠家生產的藥品格列喹酮片其溶出度曲線大致相同，這和《中國藥典》中具體要求相符合。

關鍵詞：格列喹酮片 溶出度 影響因素

中圖分類號：TQ46 文獻標識碼：A 文章編號：1674-098X（2016）04（c）-0061-02

隨著人民生活水準的大幅度提升，飲食結構的迅速“優化”促使小康路上人們的疾病種類也發生了顯著的變化，由原來的營養缺乏性疾病演變為過去人們通常所說的富貴病——糖尿病。而俗稱糖適平的格列喹酮則屬于二代磺脲類、口服型降血糖藥，是控制糖尿病病人血糖的主要藥物。

在磺脲類口服降血糖藥中是對腎功能影響最小的藥物，特別適用于腎功能受損的糖尿病病人，然任何藥物在人體內發生正能量的作用大小都由藥物吸收的速度即溶解的快慢所決定。囿于有的疾病需要藥物在體內迅速崩解化為溶液被人體吸收，有的疾病則需要藥物溶解速度緩慢。因此，人體服用的藥物其溶出速率當給以控制。這就足以說明溶出度檢查在人體給藥學上具有非常重要的意義。鑒于溶出度檢驗的作用巨大，1985年版的中國藥典上收載了溶出度的檢查這一項重要內容，溶出度的檢查實驗是口服類藥品制劑質量控制的一種重要途徑與手段，是檢驗藥品內在品質的核心內容，是其統一藥品標準到達對藥品質量控制的有力措施。然而，影響藥物溶出度準確性的因素有許多，如，檢查儀器性能、實驗者的操作嫻熟程度與水平、液體的溫度、震動和攪拌的速度以及藥品于杯中的位置等，或者藥品的表面積結構與晶型乃至輔料工藝、處方工藝、濾膜吸附程度對藥品的溶解度的檢驗準確性都有重大影響。因而，要遏制糖尿病的危害在注重預防的同時，必須給予藥物治療。二代格列喹酮片作為磺脲類口服降糖藥因含有高活性親胰島β細胞劑可誘導人體產生適量的胰島素，對于恢復人體健康大有脾益。然而，格列喹酮片其溶性度較低，其藥物的生物利用度備受質疑，為提高藥品的溶出度、改善藥品的內在品質、為改善格列喹酮片功能、性能，實驗人員從藥品的原料粒度以及粘合劑、崩解劑的用量等諸多方面予以試驗，研究探求影響格列喹酮片溶出度的外在主因素，盡可能地使藥物快速起效。

1 使用原材料與儀器

天津生產的格列喹酮原料、北京航空制造工程研究所生產的濕法混合制粒機、多功能制丸、包衣機、旋轉壓片機、智能片劑硬度儀、電子天平等。

2 實驗方法和具體結果

2.1 具體方法與基本工藝

首先，把所用輔料粉碎再過100目的篩子篩好備用，使用濕法制粒制軟材，利用20目篩網予以制粒。其次，進行沸騰干燥，將干燥后的原材料加入輔料進行混合壓片，再進行下一步的溶出度考察。

2.2 藥物制劑處方與工藝優化粘合劑

使用聚維酮即K30用量（B），使用的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、用量（C）予以L9（34）正交設計勘驗，如表1所示。

主要參數原料粒度表1中（A）1，因素水平設計的因素水平：A（目）、B（%）、C（%）分別稱取工藝量原輔料，按照L9（34）實施實驗，將素片的溶出度作為主要指標。

其方差分析結果見表2所示。

表2方差分析變異來源，A：偏差平方和A自由度962.108和2，F比和顯著性420.686和﹡；B：20.581，2，8.998；C：10.008，2，4.377；D（誤差）2.291。由方差以及上述信息結果研究分析得知，藥物原料粒度對其溶出度影響最大，粘合劑和崩解劑用量對溶出度影響較少，差異不明顯。影響度的大小是按照原料粒度大于粘合劑用量大于崩解劑用量的順序排列，同樣實驗條件下優化水平組合為A3B2C3，即藥品規模化生產中要以掌控藥品的原料粒度為主，才能得到較好的溶出度。

3 質量考察片劑硬度及脆碎度度儀檢測

格列喹酮片劑的硬度在2.9～3.1 kg/cm2，均硬度是3.0 kg/cm2。

3.1 按照隨機法

隨意取格列喹酮10片，采用智能片劑硬度檢測依照《中國藥典》2010年版附錄相關要求，對樣品素片予以稱重約為6.5 g（總重）。利用吹風機吹掉落下的粉末，再次精準稱重，放回圓筒中，勻速轉100次。再取出，又除去粉末，再次精準稱重，其脆碎度是0.15%，且不斷、不裂、無碎片產生，同樣和藥典的要求相符。對格列喹酮片溶出度的試驗使用溶出度的基本測定法，取本品，加入磷酸鹽緩沖液（配方是磷酸氫二鈉10 g兌水1000 mL，使其pH值到達8.5）500 mL作為溶出介質，設定轉速為75 r/min，依法操作，到45 min時，將溶液過濾，作為實驗溶液；再取藥品原料格列喹酮對照品約30 mg，精密稱定放到100 mL量瓶中，兌入二甲基甲酰胺10 mL溶解，利用溶出介質進行稀釋到規定刻度，謹慎搖勻，準確取出10 mL放在50 mL量瓶中，稀釋到具體刻度，謹慎搖勻，為對照品溶液。在314 nm的波長處對其測定吸光度，準確計算出每片的溶出度，限度在標示量的75%。結果為88%～89%完全合乎通則規定要求。此外，對京、津等廠家出品格列喹酮片同樣做溶出度實驗其溶出曲線比較得知，優化工藝后格列喹酮片試驗樣品，溶出曲線大小基本相同。

3.2 樣品長期穩定性和加速試驗

對不同樣品分別在環境溫度為（40±2）℃、環境相對濕度為75%RH的恒溫、恒濕情況下，分別從0～6個月內，隨機取樣加速試驗；在室溫自然條件下放置6個月，定期取樣檢測，結果表明三批樣品都到達試量標準。

4 試驗結果討論

對原料的粒度給予改變可以迅速提高格列喹酮片藥品的溶出度。原因在于粒度變化是物理作用，是通過外力的作用縮小藥品的粒徑同時增大其表面積。優點是比他化學方式具有較高的穩定性，不會破壞原材料的物質結構和性質保證了藥物的性質、性能、品質的不改變，卻較好的改變了藥品的溶出度。并具有工藝簡單、操作方便、價格成本低廉，可以大規模生產等優勢。

參考文獻

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