以PD—1為靶點的抗腫瘤藥物專利發展狀況分析

摘要：專利申請能夠從一定程度上反映領域中的前沿技術，本文對PD-1 靶點專利的相關情況進行多角度、多層次的分析，以及國內制藥企業的藥物研發熱點，揭示該領域的技術熱點和競爭格局，旨在為我國制藥企業及科研人員提供一定參考。

關鍵詞：PD-1；抗腫瘤藥物；專利分析

Abstract：Patent application can reflect to some extent in the field of cutting-edge technology， this paper targets for PD - 1 patent related cases a multi-angle and multi-level analysis， as well as drug development focus in the domestic pharmaceutical companies， revealing technology in the field of the hot spots and the competitive landscape， aims to provide certain reference for the researchers of pharmaceutical enterprises.

Key words：PD-1；Anti-tumor drugs；Patent analysis

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的常見病和多發病。根據世界衛生組織（WHO）發布的《2014年全球癌癥報告》稱，2012年全球新藥增約1400萬例癌癥病例，預計2025年全球新增病例約為1900萬，2035年將高達2400萬，即20年時間將增加近五成，同期癌癥死亡人數也將由820萬飆升至1300萬[1]。中國惡性腫瘤的發病率和死亡率呈上升趨勢，國家癌癥中心、衛生部疾病預防控制局發布《2015中國腫瘤登記年報》顯示，每一分鐘，全國有6人被診斷為惡性腫瘤，有5人死于癌癥[2]。全國癌癥發病人數為306.5萬，約占全球發病的1/5；癌癥死亡人數為220.5萬，約占全球癌癥死亡人數的1/4[3]。

腫瘤免疫治療已成為繼腫瘤手術、放療和化療同等重要的第四種腫瘤治療模式。抗PD-1/PD-L1免疫療法是當前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統抵御癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力。在腫瘤免疫治療領域，PD-1抑制劑自首次露面以來就一直備受青睞，臨床試驗、審批階段都受到相關機構的加速批準[4]。在腫瘤免疫治療中，基于PD-1為靶點的免疫治療藥物成為研發熱點。自2014年全球首個該類藥物獲得批準以來，國外各企業高度聚焦，臨床試驗也是加速進行。

隨著對抗肺癌藥需求的增加，抗肺癌藥研究產業化的商機逐漸顯現，孕育著商機的專利申請量也迅速增長。鑒于專利作為最大的技術信息源，涵蓋了全世界絕大多數的發明創造成果[5]，專利申請能夠從一定程度上反映領域中的前沿技術，最大程度地挖掘專利信息，使其轉變成可利用的專利情報，是國家和企業取得競爭優勢的重要支撐。本文對 PD-1 靶點開發技術從專利申請數量、申請人、技術領域等角度，對全球抗腫瘤藥物的研發情況進行多角度、多層次的分析，揭示該領域的技術熱點和競爭格局，旨在為我國制藥企業及科研人員對抗腫瘤藥物的研發提供參考。

1臨床資料

以國家知識產權局和IncoPat科技創新情報平臺為數據來源。以關鍵詞（腫瘤 or癌 or 白血病 or tumor or cancer or leukemia or leucocythemia）和分類號（A61K or A61P or C01 or C07 or C08 or Cl1C or Cl2J or C12N or C12P or C12S or G01N）作為主要檢索途徑，對涉及PD-1 靶點開發技術的相關專利申請進行檢索，檢索時間截止至 2016 年 7月 18日，對檢索結果進行逐一閱讀進行人工去噪，剔除發明點不在 PD-1靶點開發技術的專利申請。得到專利1144件專利。

2 PD-1靶點相關專利分析

2.1申請趨勢分析 由于發明專利申請特有的公開制度，一般專利數據都存在兩年的失真期，所以2014以前的數據能夠比較準確地反應PD-1抗腫瘤藥物專利的發展趨勢。按同族專利的最早申請日統計，圖1反映了 PD-1 靶點開發相關專利申請量發展趨勢?？傮w上，專利申請量呈現上升趨勢，可以分為三個階段：

第一階段（1992～1999年），申請的專利數量較少，只有13件。1992年，日本京都大學教授本庶佑應用削減雜交技術于小鼠凋亡的細胞雜交瘤中首次發現了存在于T細胞表面的PD-1蛋白。這開啟了對PD-1靶點研究的先河。同年，日本的本庶佑和小野制藥合作申請了專利JP04169991和JP2001357749，分別于1993年12月（JP05336973A）和2006年6月（JP2002165592A）公開。從這階段申請的13件專利來看，其中有11件是本庶佑和小野制藥合作申請的，有一件是小野制藥單獨申請的，有一件是GEN HOSPITAL公司申請的。從申請人數量可以看出，在PD-1剛剛出現的幾年里對其進行研究的人數較少、成果不多，也說明了腫瘤抗原新靶點的開發并非易事，符合新事物的發展規律。

第二階段（1999～2010年），申請的數量較前一階段有所提升，總體上呈上身趨勢。申請數量的上升與1999年中國科學家陳列平教授發現了存在于腫瘤細胞表面的B7-H1（也叫PD-L1）蛋白，有著密不可分的關系。陳列平在對B7-H1分子的研究中，其發現腫瘤表面大量表達該分子后會導致淋巴細胞對腫瘤的殺傷力減弱[6]，這個關鍵的發現奠定了PD-1抑制劑用于腫瘤免疫治療的基礎。同時，在1999年～2002年連續發表了對PD-1的免疫機轉研究，文章證明PD-1和PD-L1的封閉抗體可以增強腫瘤免疫反應[7]，并在動物實驗中治療腫瘤成功，這些發現為目前抗免疫逃逸腫瘤治療方法奠定了理論和實踐的基礎，直接推動了PD-1和PD-L1抗體這些劃時代藥物的研發進程。同時，申請量的提升還與達納法伯癌癥研究所和輝瑞等研究機構的介入，有著不可分割的關系。這些有著雄厚的資本的研究機構，為PD-1的研發帶來了新技術，加速了對PD-1抗腫瘤藥物的研發。

第三階段（2011年～至今），申請數量直線上升，這與PD-1的相關藥物研究進入臨床試驗，多項臨床研究結果證明，靶向作用于PD-1和PD-L1的 T細胞檢查點抑制劑，對多種癌癥具有治療效果。同時，媒體對其進行了報道有著一定的關系。2013年～2015年，先后有Opdivo（Nivolumab，納武單抗）、Keytruda（Pembrolizumab，派姆單抗）和Tecentriq（Atezolizumab，阿特朱單抗）三種藥物獲得批準，分別用于黑色素瘤、肺癌和尿路上皮癌。這三種抗腫瘤藥物的研發成功并且上市，給予更多研究者信心。

2.2申請人地區和類型分析 從申請人的類型分析，發現申請PD-1抗腫瘤藥物相關專利的主要是公司和大學，進入前20名的個人只有本庶佑。在專利申請所屬國家分布中，申請PD-1抗腫瘤藥物相關的醫藥公司和研究機構主要集中在美國和日本，見表1。

2.3技術領域分析 IPC分類分析是指將專利技術按IPC分類號排序，即以IPC分類號為橫軸，以專利申請量為縱軸，統計分析不同技術領域專利申請的\"線\"情報，從而獲知該領域的技術構成情況及競爭主體關注的技術點等內容[8]。

通常情況下，一件專利可以同時具有多個IPC分類號。對11件專利進行分類統計，涉及3個部，101個小類。運用布拉德福定律[9]，A61K39可以稱為核心專利技術。A61K39專利數量為748件，占45.72%。從表2可以看出，PD-1專利申請的領域，涉及醫藥制品的專利最多，其次是抗腫瘤藥物的專利，再次是免疫球蛋白的專利。

3討論

從2006年，涉及PD-1分子的首個臨床試驗啟動，到PD-1抑制劑在美國進入臨床試驗，再到 2013 年Nivolumab成功獲批開始，依賴于抗體的 PD-1 靶向治療技術重新進入了人們的視野，隨之中國醫藥生物技術對于 PD-1 新靶點的探索也成為了熱點。

自1992 年第一件 以PD-1 靶點的專利申請出現開始，十幾年間關于新靶點的探索從未間斷，專利申請如雨后春筍般涌出。在對于新靶點的探索研究中，有著雄厚資本的美國具有明顯的優勢，無論從申請量還是技術輸出方面都遙遙領先。最先進入該領域的日本也占據不可替代的地位。面對創新藥和孤兒藥帶來的巨大利潤，更多的研究機構和公司想要在PD-1免疫治療藥物的研究領域分一杯羹，加快了對PD-1研究的步伐，同時也進行了專利申請。目前，該領域的佼佼者包括默沙東、百時美施貴寶、羅氏和阿斯利康。我國進入該領域的時間并不長，相關專利申請并不是很多。目前，在國內尚無抗PD-1/PD-L1單抗藥物獲批生產，但有幾家企業已經開始有所突破。包括君實生物醫藥科技有限公司、恒瑞醫藥公司、百濟神州生物科技有限公司、嘉和生物藥業和譽衡藥業等企業。恒瑞醫藥與泰州君實2家企業進入臨床試驗。譽衡藥業和百濟神州2家企業已獲得臨床批件。嘉和生物藥業有限公司已申請臨床。其他家如東誠藥業等布局了PD-1/PD-L1單抗藥物，目前還未遞交臨床申請，處于臨床前研發階段。申請的臨床試驗的公司除了百濟神州都是一些規模較小的公司，可以看出我國小型公司對PD-1相關領域具有較高的敏銳性。也證明了我國醫藥企業在該領域藥物的研究實力較強。

腫瘤免疫治療通過對相關免疫機制的調節及腫瘤細胞與免疫系統的相互作用奠定了腫瘤治療的堅實基礎。免疫治療越來越受到制藥業的重視，對PD-1的研發涉及到了多數的實體瘤實體瘤和血液瘤PD-1為腫瘤的免疫治療提供了新的手段和途徑。隨著腫瘤聯合治療逐漸規范化，\"免疫治療+\"的模式也越來越清晰，成為未來腫瘤治療的方向。

參考文獻：

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[4]PD-1/L1國內外研發全景掃[EB/OL].[2016-8-30]http：//www.biodiscover.com/news/industry/174369.html.2016-8-31.

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[9]胡晨希，邵蓉.基于布拉德福定律的藥品核心專利分析[J].中國藥事，2012，26（2）：134-136，139.編輯/孫杰