人肺腺癌A549細胞株BRCA1基因甲基化與肺癌治療耐藥的關系淺談

[關 鍵 詞] 肺癌；治療；耐藥

[中圖分類號] G642 [文獻標志碼] A [文章編號] 2096-0603（2016）33-0048-01

20世紀末，肺癌已經逐漸成為癌癥致死的首要原因，成為嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤中的一員。有大量的研究報告顯示，在大部分國家，肺癌所導致的發病人數和死亡人數仍然呈逐年上升的趨勢。而在我國由于多種原因的共同作用：我國人口的持續飛速增長、人口老齡化問題的加劇、我國農村城市化和城鎮的工業化進程的推進和人類對生活環境的破壞、污染等，已經使肺癌成為自20世紀70年代以來增幅最快的常見腫瘤之一，從而成為威脅我國人民健康的重要原因之一。最新的調研報告顯示，我國肺癌的發病率還在以每年約32.5%的速度在增長，若不及時采取有效的干預措施，預計“十三五”末，我國的肺癌的患者總數可能超過100萬，因此，跳到世界上第一個肺癌的國家。

上述數據的背后存在著多種原因，其中一個重要的原因就是肺癌的征兆不明顯，一旦發現可能已經是晚期，從而使很多的患者在確診時已經失去了做手術的機會，從而使得化療成為治療的主要措施。目前在化療藥物中，紫杉醇是一個療效比較顯著的藥物。它是從太平洋紫杉醇屬中提取出來的，其作用的發揮是通過影響腫瘤細胞的有絲分裂，進而發揮殺死腫瘤細胞的作用。由于其顯著的療效和安全性，它已經逐漸成為肺癌治療的一線藥物。但易產生耐藥性，尤其是多重耐藥（MDR），在很大程度上影響其遠期療效，耐藥性的出現是對紫杉醇化療失敗的主要原因。同時，紫杉醇耐藥的研究還沒有揭示其背后的機制。

在這樣的基礎上，有的學者開始思考抑癌基因的失活和致癌基因的活化可能是導致肺癌發生的一個重要環節。在以往的研究中，發現乳腺癌易感基因（BRCA1）和乳腺癌具有很強的相關性，這是一種DNA損傷修復基因，定位于人染色體17q21，共有24個外顯子，分子量為220KD，主要參與細胞損傷的修復。BRCA1基因能與RNA多聚酶II及轉錄活化因子P53和cmyc相互作用，從而調節細胞的轉錄；能參與DNA損傷后的轉錄中切除修復。當然除了參與損傷的修復，它還參與其他多種作用：細胞周期進程的調節、細胞生長和凋亡的調控和一些重要基因的抑制與活化的控制。后來隨著對BRCA1研究的深入，有的學者發現它還和其他一些靶基因的轉錄調控有關。

近年來研究發現，在很多基因表達調控中，有一個區域發揮著重要的作用：5′-胞嘧啶磷酸基鳥嘌呤核苷（cytosine phosphate guanosine，CpG），該區域的甲基化現象在很多腫瘤及腫瘤治療中被發現，即暗示甲基化有可能作為一個靶點成為治療的切入點。當然這一設想是建立在甲基化可以被特異性抑制劑所逆轉，最終有可能成為一類藥物應用于臨床治療。從此，學者開始重視甲基化現象的研究，在這過程中發現：啟動子區域的CpG島的甲基化是抑癌基因失活的一個重要途徑，在某些情況下可能是唯一的途徑。甲基化與基因遺傳學改變不同，它未涉及到DNA堿基序列的改變，僅僅是通過個別堿基的修飾來影響基因轉錄，故該作用是可以逆轉的。一些甲基化抑制劑如5-氮-2′-脫氧胞苷（5-aza-dC）和5-氮胞苷（5-aza），能夠以共價鍵與甲基化酶結合，從而降低其生物學活性。目前5-aza-dC及5-aza主要應用于白血病等惡性血液病的治療中，且取得了一定的療效，但其具有較大的毒副作用，臨床應用受到了限制。

目前，BRCA1基因及其甲基化主要集中在乳腺癌和女性生殖系腫瘤的研究中，而在肺癌中的研究甚少，近期的基礎研究發現：人肺腺癌A549細胞株BRCA1基因甲基化存在著甲基化情況，即暗示肺癌治療耐藥和BRCA1基因的甲基化可能存在著相關性，同時近期的基礎研究也發現BRCA1mRNA水平的下調可導致抗微管藥物耐藥性的產生。在其他腫瘤細胞中，CPG島高甲基化已經被確認是基因表達沉默的機制之一，在肺癌方面關于BRCA1甲基化與治療耐藥性的研究目前仍處于開始階段，但有理由相信這個方向必定會成為肺癌治療及耐藥性逆轉的重要著手點，也一定會為眾多肺癌患者帶來治愈的希望。

參考文獻：

[1]陳瑞彬.非小細胞肺癌細胞株中ERCC1基因抑制模型的建立[D].昆明醫科大學，2012.

[2]何林.大黃素下調ERCC1和Rad51對非小細胞肺癌增殖的影響及分子機制[D].重慶醫科大學，2012.