肺結核患者不同年齡組發生藥物不良反應的對比研究

李劍波 張麗祥 陸華

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·論著·

肺結核患者不同年齡組發生藥物不良反應的對比研究

李劍波 張麗祥 陸華

結核, 肺； 抗結核藥； 超敏反應； 老年人； 年齡組； 對比研究

我國是結核病高負擔國家之一，2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查結果顯示：15歲以上人群活動性肺結核的患病率為459/10萬，其中≥60歲的老年人口肺結核患者率為1097/10萬，明顯高于全人群的患病率水平[1]。老年人口是結核病發病的重點人群[2]，抗結核藥物不良反應(adverse drug reaction, ADR)已是干擾肺結核防治策略的重要因素之一[3-4]。為進一步掌握老年肺結核患者抗結核藥物治療不良反應發生情況，筆者回顧性分析了烏蘭察布市結核病防治中心2011年1月至2015年12月收治住院的老年肺結核患者的臨床資料，為今后關注老年結核病患者抗結核藥物治療不良反應、采取有效的預防和處理措施提供參考。

資料和方法

一、患者一般資料

選取2011年1月1日至2015年12月31日烏蘭察布市結核病防治中心結核科診斷并收治的住院時間>30 d、治療前無并發其他疾病、治療已滿療程的患者631例。

631例患者中，≥65歲年齡組(老年組)患者211例；其中男164例，女47例；平均年齡(70.8±4.9)歲。40～歲年齡組(中年組)患者224例；其中男173例，女51例；平均年齡(51.5±4.3)歲。 15～年齡組(青年組)患者196例；其中男155例，女41例；平均年齡(32.7±3.5)歲。

二、患者診斷分類

老年組患者中，原發性肺結核0例，血行播散性肺結核12例，繼發性肺結核199例；中年組患者中，原發性肺結核3例，血行播散性肺結核5例，繼發性肺結核216例；青年組患者中，原發性肺結核11例，血行播散性肺結核7例，繼發性肺結核178例。

三、患者治療分類

老年組患者中，初治174例(男137例，女37例)，復治37例(男27例，女10例)；中年組患者中，初治152例(男119例，女33例)，復治72例(男54例，女18例)；青年組患者中，初治159例(男129例，女30例)，復治37例(男26例，女11例)。

四、患者診斷標準和分類

1．診斷標準：納入患者的診斷均符合《肺結核診斷標準(WS288-2008)》中的要求[5]。(1)涂陽肺結核：符合下述3項中的任一項即可。①1份痰涂片陽性；②1份痰涂片陽性且具備典型的活動性肺結核的胸部影像學表現；③1份痰涂片陽性且1份痰培養陽性。(2)培陽肺結核：具有典型的活動性肺結核的胸部影像學表現，痰涂片陰性但痰培養陽性患者。(3)菌陰肺結核：①3份痰涂片陰性及1次痰培養陰性，但具有典型的活動性肺結核的胸部影像學表現，臨床患者伴有典型肺結核癥狀及體征；②3份痰涂片陰性及1次痰培養陰性，但經診斷性治療排除其他肺部疾病或經上級結核病專科醫院臨床確診。

2．診斷分類：所有納入的肺結核患者均按照《中華人民共和國衛生行業標準(WS196-2001)》[6]中的結核病分類進行。(1)原發性肺結核：為原發結核感染所致的臨床病癥。包括原發綜合征及胸內淋巴結結核。(2)血行播散性肺結核：包括急性血行播散性肺結核(急性粟粒型肺結核)及亞急性、慢性血行播散性肺結核。(3)繼發性肺結核：是肺結核中的一個主要類型，包括浸潤性、纖維空洞及干酪性肺炎等。

3．治療分類：(1)初治肺結核患者：既往未用過抗結核藥物治療或用藥時間少于30 d的新發患者。(2)復治肺結核患者：既往應用抗結核藥物治療30 d以上的新發患者、復發患者、初治治療失敗患者等[6]。

五、治療方案及劑量

1．治療方案：納入分析的患者均采用統一標準化治療方案，初治患者給予2H-R-Z-E/4H-R方案治療，復治患者給予2H-R-Z-E/6H-R-E。所用口服藥物均為同一廠家生產的膠囊和片劑散裝藥。

2．患者服藥劑量：所用藥物劑量：異煙肼(H)0.3 g/d，1次/d，口服；利福平(R)0.45 g/d，1次/d，口服；乙胺丁醇(E)0.75 g/d,1次/d，口服；吡嗪酰胺(Z)0.5 g/d,1次/d，口服。

六、患者不良反應判定標準、分類及癥狀體征

1．不良反應判定標準：嚴格遵照《藥品不良反應報告和監測管理辦法》(衛生部令第81號)[7]中的關聯性評價定義判定，“肯定”是指用藥及反應發生時間順序合理，停藥以后反應停止或迅速減輕或好轉，再次使用反應再現并可能加重，即激發試驗陽性，同時有文獻資料佐證，并已排除原患疾病等其他混雜因素影響。“很可能”是指停用藥物后癥狀消失，無重復用藥史，余同“肯定”；或雖然有合并用藥，但基本可排除合并用藥導致不良反應發生的可能性。

2．不良反應分類：按照胃腸道反應、肝損傷、腎臟毒性、超敏反應、電解質紊亂、高尿酸血癥、血液系統損傷、耳毒性、外周神經炎、精神癥狀等進行分類統計，其中部分分類的判斷標準以患者病案中實驗室檢測結果發生異常為準，其他以病案記錄為準。

胃腸道反應包括惡心、嘔吐、上腹部不適、腹脹、腹痛、食欲不振、大便次數增多等；肝損傷主要統計丙氨酸氨基轉移酶升高或(和)血清總膽紅素超過正常值2倍以上；高尿酸血癥主要表現為關節、肌肉疼痛，血尿酸值超出正常值上限；耳毒性包括耳鳴、聽力障礙；超敏反應主要表現為過敏性藥疹、藥物熱、血管神經性水腫等；血液系統損傷主要變現為白細胞降低、血小板減少；神經系統異常表現為失眠、興奮、頭痛、頭暈、肢端麻木；精神癥狀表現為行為異常、胡言亂語等；末梢神經炎主要表現為末端感覺障礙。

3．不良反應頻次：如同一患者可能發生2種以上不良反應，本研究按發生不良反應的患者例次計算。

4．不良反應發生時間：按照患者開始治療至發生不良反應時間，分為7 d、14 d、30 d、60 d、>60 d 5個時間段。

七、數據收集方法及統計學處理

采用回顧性研究方式，按照上述判定標準，由參與本研究的結核科醫生查閱符合納入條件患者的電子病案資料，收集每例患者的性別、年齡、診斷分類、治療分類、治療方案、治療開始時間、實驗室檢查結果、不良反應發生種類、頻次、發生時間、不良反應處理等數據資料。

所有的資料經收集整理后，采用SPSS 12.0軟件進行統計學分析，計數資料的組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、患者藥物不良反應發生情況

1. 總不良反應發生情況：631例肺結核患者中，189例患者發生了藥物不良反應，總不良反應發生率為30.0%。

2. 不同年齡組患者不良反應發生情況：青年組196例患者發生藥物不良反應27例，發生率為13.8%；中年組224例患者發生藥物不良反應71例，發生率為31.7%；老年組211例患者發生藥物不良反應91例，發生率為43.1%。

3. 不同性別患者不良反應發生情況：631例患者中，男492例，發生不良反應149例，發生率為30.3%；女139例，發生不良反應40例，發生率為28.9%。

4. 不同診斷分類患者不良反應發生情況：原發性肺結核患者14例，發生不良反應3例，發生率為21.4%；血行播散性肺結核患者24例，發生不良反應7例，發生率為29.2%；繼發性肺結核患者593例，發生不良反應179例，發生率為30.2%。

5.不同治療分類患者不良反應發生情況: 初治患者485例，發生不良反應143例，發生率為29.5%；復治146例，發生不良反應46例，發生率為31.5%。

上述類別中，不同性別、不同診斷分類、不同治療分類患者不良反應發生率各組間比較差異均無統計學意義(χ2值分別為0.183、0.870、0.571；P值分別為0.632、0.346、0.481)；而不同年齡組間比較，差異有統計學意義(χ2=5.982，P=0.021)(表1)。

二、不同年齡組患者不良反應發生的種類、頻次、時間

1.不良反應發生主要種類：青年組主要不良反應位列前3位的依次是肝損傷(29.6%)，胃腸反應(22.2%)，血液學異常(18.5%)；中年組位列前3位的依次是肝損傷(23.9%)、胃腸反應(22.5%)、過敏反應(18.3%)；老年組位列前3位的依次是胃腸反應(26.4%)、肝損傷(20.9%)、血液學異常(18.7%)(表2)。

2.不良反應發生頻次：189例發生不良反應的患者中，共計發生360例次不良反應；其中青年組27例患者，發生不良反應32例次，平均每例患者發生1.18例次；中年組71例患者，發生不良反應119例次，平均每例患者發生1.68例次；老年組91例患者，發生不良反應209例次；平均每例患者發生2.30例次。對老年組患者與其他兩組患者不良反應頻次比進行比較，差異有統計學意義(χ2=6.870,P=0.025)(表2)。

表1 631例不同類別肺結核患者藥物不良反應發生情況

表2 不同組別結核病患者藥物不良反應發生時間分布情況

注 “其他”包括耳毒性、末梢神經炎、精神癥狀；“頻次比”=患者不良反應發生例次/患者例數；表中括號內數值為不良反應發生率(%)

表3 各類不良反應在不同年齡組中的發生頻次比較

注 表中括號外數值為不同時間段內累計發生的不良反應例數，括號內數值為累計發生率(%)

討 論

我國藥物不良反應定義是指合格藥物在正常用法用量下，發生的與用藥目的無關的或意外的有害反應[7]。排除藥物質量問題造成的損傷，有別于藥源性疾病(包括藥物不良反應和超量、誤服、錯服等情況下導致機體器官、功能障礙的疾病[8])。抗結核藥物與其他藥物一樣，其治療作用和不良反應構成了藥物作用的兩重性，并在一定程度上影響治療的順利進行[3]。

本研究結果表明，631例肺結核患者總不良反應發生率為30.0%，高于夏愔愔和詹思延[9]報告的12.62%。不同性別患者藥物不良反應發生率男性略高于女性；不同診斷分類患者原發性肺結核患者不良反應發生率略低于血行播散性肺結核患者和繼發性肺結核患者；不同治療分類患者不良反應發生率初治患者略低于復治患者，但是差異均無統計學意義(P值均>0.05)。而不同年齡組間經χ2檢驗，差異有統計學意義(P<0.05)。

211例老年肺結核患者發生藥物不良反應91例，不良反應發生率達42.6%；分別高于中年組患者的31.7%(71/224)，明顯高于青年組患者的13.8%(27/196)。而且老年肺結核患者不良反應呈現以下特點：(1)藥物不良反應發生頻次多：91例出現不良反應的老年患者共發生209例次不良反應，平均每例患者發生2.3例次，高于中年組的1.68(71/119)例次，更高于青年組的1.18(32/27)例次。(2)藥物不良反應發生時間早：老年組211例患者出現藥物不良反應主要發生在用藥后30 d內共81例，占本組發生不良反應患者的89.1%，用藥60 d以內共88例，占96.8%，只是極少數患者(3.2%)發生在用藥60 d以上，與以往文獻報道大致相似[10]。(3)老年肺結核患者不良反應發生位列前3位的主要是胃腸道反應、肝損傷、血液學異常；分別占本組總不良反應患者的26.4%、20.9%、18.7%。

老年患者不良反應發生率高、頻次多、出現時間早，可能與以下因素有關：(1)與老年患者免疫功能的紊亂與衰退有關。隨著患者年齡增大，機體發生一系列退行性病變，諸如胸腺萎縮、骨髓造血干細胞及外周血免疫細胞數量減少、免疫細胞分化增殖及發揮免疫反應的能力降低，使得免疫細胞間相互調節失衡，導致整個免疫功能的紊亂與衰退[11]。(2)與老年患者的胃腸功能減退有關。由于胃腸功能下降、腸吸收能力降低，更易發生營養不良狀況，對抗結核藥物的吸收和代謝能力降低，易發生抗結核藥物所致的肝損傷；還有可能與肺結核并發乙型肝炎病毒感染時，抗結核藥物的肝毒性增加的因素有關[12]。(3)老年人腎臟體積縮小，從而延緩藥物的排泄，使半衰期延長，易造成蓄積中毒，也易引起不良反應的發生。(4)藥物劑量因素。藥物劑量與血藥濃度直接相關，更與藥物的游離濃度有關，與藥物在肝腎、神經等組織內的濃度有關[13]。同一標準治療方案，相同的劑量，對于中青年患者由于機體耐受性較好，不良反應發生率可能較低；但對于老年患者，由于各系統機能的減退，藥物耐受性降低，對藥物的敏感性發生變化，致使不良發生率高[14]。如利福平在免疫力低下或特異質者尤其易發生急性淤膽型肝炎；當一次較大劑量使用利福平時，血中藥物濃度驟然升高可引起一系列免疫損傷，累及或直接損傷肝、腎、血液等組織或細胞[15-16]。乙胺丁醇與每日用量有關，每日用量越大，不良反應發生率越高[13]。(5)藥物本身因素。利福平、吡嗪酰胺的直接刺激作用可引起胃腸道反應；異煙肼與部分老年患者為慢乙酰化類型有關，其代謝產物乙酰肼通過肝細胞內微粒體酶轉變成反應介質，與細胞蛋白結合導致肝細胞變性和壞死，引起藥物性肝炎；早期視力損傷主要是乙胺丁醇L-異構體的毒性作用[13]。

綜上所述，老年肺結核患者藥物化療不良反應發生率高、頻次多、發生時間早，臨床醫生在日常篩查和治療過程中要引起高度重視。應針對老年人的生理機能特點，提前預防，合理用藥；治療過程中，尤其是在強化期治療的60 d內，應該盡量縮短復查周期，嚴密監測血尿常規和肝腎功能等指標變化；一旦發生不良反應，要及時采取各種處理措施；無論何種原因引起不良反應或肝損傷，均應調整藥物劑量[17]，必要時更改化療方案；同時加強對癥支持治療，改善營養不良狀況，減少不良反應對患者抗結核藥物治療的影響，全面提高患者的治療依從性，保證其順利完成療程。

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(本文編輯：范永德)

Comparative study of adverse drug reactions in different age groups of patients with pulmonary tuberculosis

LIJian-bo,ZHANGLi-xiang,LUHua.

DepartmentofTuberculosisControl,TuberculosisControlandPreventionCenterofWulanchabu,Inner-Mongolia,Ji’ning012000,China

Correspondingauthor:LIJian-bo,Email:wulanchabutb@163.com

Tuberculosis, pulmonary; Anti-TB drugs; Hypersensitivity reaction; The elderly; Age group; Comparative study

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.12.019

012000 集寧，內蒙古烏蘭察布市結核病防治中心結核科

李劍波，Email:wulanchabutb@163.com

2016-09-16)