白細胞介素—32的研究進展

陳俊　季必華

【摘 要】白細胞介素-32是近年新發現的一種炎癥細胞因子，可以內源性分泌和基因重組技術產生，促進炎癥因子的釋放、調節細胞功能和凋亡，通過多種信號途徑轉導，參與多種疾病過程，其中包括慢性阻塞性肺疾病、肺結核、流感、肝炎等多種感染和炎癥性疾病及胃癌、肝癌、結腸癌、黑素瘤等腫瘤疾病。

【關鍵詞】白細胞介素-32；炎癥；腫瘤

The Research Progress of Interleukin-32

CHEN Jun JI Bi-hua

（Department of Dermatologyand Venereology， Yijishan Hospital， Wannan Medical College， Wuhu Anhui 241001， China）

【Abstract】Interleukin-32 is a newly descovered cytokine.It is a kind of endogenesis factor excreted by kinds of cells and produced by recombinant DNA technology.IL-32 can promote the release of inflammatory cytokines and regulate cellular functions and cell apoptosis.It has a variety of signal transduction pathways and Involve in various disease processes.These diseases include infectious diseases，inflammatory diseases and gastric cancer ，such as chronic obstructive pulmonary disease， tuberculosis， influenza， hepatitis， gastric cancer， liver cancer， colon cancer， melanoma.

【Key words】Interleukin-32； Inflammation； Tumour

白細胞介素-32（interleukin-32，IL-32）是由Dahl 等在[1]1992年首次IL-2刺激活化的自然殺傷（NK）細胞或絲裂原刺激活化的T淋巴細胞產生，最初命名為NK4轉錄本（natural killer cell transcript 4）。2005年，Kim等[2]研究發現，IL-32可以誘導產生其它炎癥因子，具有細胞因子樣的作用，將其重新命名為IL-32。近年來很多文獻報道，IL-32作為一種促炎細胞因子在多種炎癥性疾病和腫瘤炎癥微環境中發揮著一定作用。

1 IL-32的生物學特性及功能

人類IL-32基因定位在人染色體16p13.3上，跨長約5 kb，含有8個小外顯子，由705對堿基組成，mRNA長度為1200bp，能夠表達于脾、胸腺、白細胞、小腸、結腸、前列腺、卵巢、睪丸中，且在免疫組織中表達強于非免疫組織[2]。目前研究發現，IL-32蛋白一共發現6種剪接變異體：IL-32α，IL-32β、IL-32γ、IL-32δ、IL-32ε和IL-32ζ，其中IL-32γ生物活性最強，與最初發現的NK4轉錄本等同，其信號肽為35aa，成熟蛋白為147aa，有1個tyr硫酸酯化部位，3個N-豆蔻酰化部位，2個PKC磷酸化部位，3個潛在的酪蛋白激酶II磷酸化部位和細胞黏附序列RGD。

IL-32能夠通過多條信號通路進行轉導：①p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）磷酸化通路，②核轉錄因子-κB（NF-κB）途徑，③半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶（Caspase）-1途徑，④Caspase-3途徑。IL-32既可以通過內源性（T細胞、NK細胞、單核細胞、上皮細胞）分泌，也可以通過基因重組技術產生。

IL-32的主要生物學功能為：①誘導產生炎性細胞因子：研究表明IL-32能夠通過p38MAPK磷酸化和NF-κB途徑，誘導細胞因子的表達，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、巨噬細胞炎性蛋-2（MIP-2）等，抑制NF-κB活性和p38MAPK信號通路能夠減少炎癥細胞因子的生成[3-5]，這種特性可能導致IL-32在炎癥的放大效應中發揮重要作用。將重組人IL-32γ注射至裸鼠的膝關節后，可觀察到關節腫脹、大量炎癥細胞浸潤及軟骨損傷，而在TNF-α基因缺陷的小鼠關節腔中，未觀察到IL-32所導致的關節腫脹，炎癥細胞的流入大大減少，但是蛋白多糖的丟失并不受影響，這提示IL-32的促炎效應可能依賴于TNF-α[6]。②促進炎癥介質的釋放：已有研究發現[7]，IL-32能夠強烈地誘導小鼠巨噬細胞和人單核細胞釋放前列腺素E2。而炎癥的重要特征之一就是前列腺素E2的釋放。IL-32通過誘導前列腺素E2的釋放，激活外周血中單核細胞的花生四烯酸的代謝。③參與調節自然殺傷細胞的功能：Marconde等[8-9]研究發現，慢性骨髓單核細胞性白血病和骨髓增生異常綜合征患者的骨髓基質中，IL-32mRNA表達顯著升高，較健康正常人增加了14-17倍，且證明了NK功能障礙與IL-32調節不良有關，提示IL-32可能參與了自然殺傷細胞的功能調節。④調節細胞凋亡：Goda等[10]人用抗-CD3抗體刺激T細胞，培養48 h后，細胞凋亡顯著高于未受刺激的T細胞，檢測細胞中IL-32表達水平亦增加；而未給予相同抗體刺激的細胞中無細胞凋亡增加現象，而且在T細胞中并未檢測到IL-32。說明IL-32可能與活化誘導T細胞凋亡有關。Meyer等[11]報道人類初級角質化細胞中存在IL-32，通過IFN-γ和TNF-α刺激后可以使其含量增加，發現IL-32能夠誘導角質化細胞的凋亡，在特異性皮炎患者受損皮膚中有IL-32表達，其表達水平的高低與疾病的嚴重程度相關。劉宇宏等[12]發現，當類風濕關節炎成纖維樣滑膜細胞中IL-32γmRNA表達顯著下調時，類風濕關節炎成纖維樣滑膜細胞數量減少，其凋亡率增加，這表明了IL-32γ具有抑制類風濕關節炎成纖維樣滑膜細胞凋亡和促進其增殖的功能。⑤調節樹突狀細胞的成熟：Jung等[13]研究表明，IL-32γ能夠有效地誘導樹突狀細胞（DC）的成熟，激活DC細胞的活性，并且通過誘導DC細胞中IL-12、IL-6的產生來加強Thl和Th2免疫反應。

2 IL-32與炎癥性疾病

大多數呼吸系統疾病的發生發展均有炎癥反應的參與，在氣道炎癥反應過程中，比較重要的炎性因子包括IL-6、IL-8、TNF-α等。當病原體進入氣道后，不管是獲得性免疫反應還自然免疫反應，IL-32均能夠快速做出反應，與其他炎癥細胞、炎癥因子共同作用，導致肺部炎癥的發生發展[14]。慢性阻塞性肺疾病患者全身炎癥反應在穩定期即已存在，在急性加重期表現得更加明顯[15]。有研究證實慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的誘導痰、血清、支氣管肺泡灌洗液中IL-32水平均高于穩定期和健康者[16-17]。也證實了IL-32參與慢性阻塞性肺疾病的病理過程。

研究顯示[18]，結核分枝桿菌能誘導人單核細胞產生IL-32。Bai等[19]研究證明，抑制內源性IL-32產生，對結核分枝桿菌有殺傷作用的細胞因子如IL-11、IL-8和TNF-α均明顯下降，提示了IL-32對結核分枝桿菌有一定的防御作用。

卓海燕等[20]發現，慢性乙型肝炎患者血清中IL-32、IL-6、IL-8 水平均高于健康對照組，而且輕、中、重度乙肝患者IL-32、IL-6、IL-8 水平存在明顯差異，三者水平都隨著病情的加重而增高，這提示了慢性乙型肝炎患者血清中IL-32、IL-6、IL-8 水平的高低，能夠反映出病情嚴重程度。

A型流行性感冒病毒感染者血清中IL-32水平較健康對照組明顯升高，體外研究提升流感病毒誘導IL-32的表達依賴COX-2途徑，IL-32可能成為抗炎治療的潛在作用點[21]。

炎癥性腸病是主要累及回結腸、直腸的慢性腸道炎性疾病， IL-32高表達于潰瘍性結腸炎、克羅恩病等炎癥組織上皮細胞中，活動期的克羅恩病IL-32表達水平升高更明顯[22]。

3 IL-32與腫瘤

IL-32在腫瘤發展中起著促進和抑制的雙重作用。Nishida等[23]發現胰腺癌患者的腫塊中IL-32主要是由導管細胞分泌的，IL-32刺激癌細胞生長和存活。有研究顯示[24-25]在肺癌和胃癌的癌組織中的IL-32與對照組相比含量增高，提示IL-32可能在這些腫瘤形成過程中起到了促進的作用。幽門螺桿菌（HP）陽性的胃黏膜組織及胃癌組織中，IL-32明顯高表達，提示IL-32可能參與HP感染相關的胃炎或胃癌的發生[26]。在結腸癌、前列腺癌和黑素瘤等[27-28]中，起著抑制腫瘤生長、促進腫瘤細胞凋亡的作用。

4 結語

隨著對IL-32的研究不斷增多，我們發現其對機體的重要性和在臨床中的重要意義。IL-32最為新近發現的促炎因子，在機體病理生理反應中發揮重要作用，但現階段還有許多問題仍未解決。對IL-32的全面了解，對揭開細胞因子間復雜的調控網絡，和為疾病的預防、診斷和治療提供新的思路和手段具有重要意義。

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[責任編輯：楊玉潔]