α-酮酸酯類衍生物的合成研究進展

王文慧，蔣筱瑩，劉吉偉，謝媛媛，*（.浙江工業大學藥學院，浙江　杭州3004；.浙江工業大學長三角綠色制藥協同創新中心，浙江　杭州3004）

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α-酮酸酯類衍生物的合成研究進展

王文慧1，蔣筱瑩2，劉吉偉1，謝媛媛1，2*
（1.浙江工業大學藥學院，浙江杭州310014；
2.浙江工業大學長三角綠色制藥協同創新中心，浙江杭州310014）

摘要：α-酮酸酯及其衍生物是一種結構特殊的雙官能團化合物，具有廣泛的生物學活性，在食品、化妝品、有機合成及藥物研發中具有重要意義。綜述了α-酮酸酯及其衍生物的合成方法，并具體闡述了近年來研究報道的合成該類物質的新方法。

關鍵詞：α-酮酸；α-酮酸酯；α-酮酰胺；有機合成

0　前言

α-酮酸酯及其衍生物是一類同時含有羰基和羧羰基的雙官能團化合物，具有結構特殊，性質活潑，穩定性較差，易脫羧，較少在自然界存在等特點。由于其結構使得它比一般化合物顯示出更為特殊的化學性質和生物學活性，廣泛應用于食品、化妝品、藥品及有機合成當中。特別是在藥物研發中，α-酮酸酯及其衍生物具有各種酶抑制活性，從而表現出廣泛的藥理活性，如抗高血壓[1]、抗腫瘤[2]、抗炎[3]、抗病毒[4]等等。由于該類物質具有較好的生物學活性和廣泛的應用價值，已成為近年來生物化學和有機化學領域的研究熱點之一，其合成方法更是層出不窮，在有機合成及藥物研發中具有重要的意義。

1　合成路線

α-酮酸酯及其衍生物的合成方法主要有格氏試劑法、Friedel-Crafts?；?、雙羰基化法、重排法、水解法、氧化法等，而近年來的合成研究主要以不同體系的氧化法為主，下面分別介紹合成α-酮酸酯及其衍生物的各種方法，并對其進行評價。

1.1格氏試劑法

1988年，Ramband[5]等人以烯基格氏試劑和草酸二乙酯為原料，一步合成了含烯基的α-酮酸酯類化合物（Scheme 1），其最高收率可達97%，產品純度也較高。另外，也可以烷氧羰基酰基咪唑啉為原料，與格氏試劑反應生成相應的α-酮酸酯。

但該方法反應條件苛刻，需低溫-80℃，較難控制，并且制備格氏試劑的反應條件也較嚴格，需無水無氧，高純度氮氣或氬氣保護，操作困難，不適合大量生產，也會增加生產成本。

Scheme 1

1.2Friedel-Crafts酰基化法

Friedel-Crafts酰基化法是一種直接在芳環上引入羰基的有效方法。芳基α-酮酸酯類化合物的合成即可采用該方法，眾多文獻報道，合成芳基α-酮酸酯類化合物可采用草酰氯乙酯作為酰化試劑。

Xiang等人曾分別采用有溶劑作介質[6]及無溶劑研磨法[7]進行Friedel-Crafts?；磻⊿cheme 2），得到了一系列芳基α-酮酸酯類化合物，其收率可達91%，之后再進行水解可得到一系列芳基α-酮酸。

Scheme 2

2010年，Moon[8]等人在研究合成一類PGE2抑制劑-1H-呋喃-2，5-二酮和1H-吡咯-2，5-二酮衍生物的過程當中，也采用了Friedel-Crafts?；ê铣芍虚g體芳基α-酮酸酯（Scheme 3 I）。

同樣的，Kim[9]等人在合成類似結構的選擇性COX-2抑制劑過程中也采用了相同的方法來合成中間體芳基α-酮酸酯（Scheme 3 II）。

Scheme 3

Friedel-Crafts?；ň哂蟹磻襟E少，操作簡便、收率較高、成本低等優點，是合成芳基α-酮酸酯類化合物的好方法。然而當苯環上含有強吸電子基（如-NO2、-SO3H）時，不能發生Friedel-Crafts反應，使得該方法的應用受到一定的限制。

1.3雙羰基化法

1975年，Perron[10]首次報道了雙羰基化合成α-酮酸酯類化合物的方法。該方法以芐氯和CO為原料，以Co2（CO）8作催化劑，在氫氧化鈣存在下，反應得到了雙羰基化的產物（Scheme 4），產率71.7%。該方法一步合成了α-酮酸酯，操作簡便，產物易得。

Scheme 4

該方法所用催化劑大多是八羰基二鈷和鈀的絡合物，鑭系和錒系元素絡合物，或者是氯化鈷等鈷鹽，其原料可以是芳基鹵化物、芐基鹵化物和乙烯基鹵化物。其中鈀催化的雙羰基化法一般適用于芳基鹵化物。Wang[11]等曾合成了鈀的水溶性和非水溶性復合物，并用它們催化碘苯、一氧化碳和二乙胺在堿性條件下的雙羰基化反應合成α-酮酰胺（Scheme 5）。

Scheme 5

而鈷催化的雙羰基化法適用范圍更廣，可催化芳基鹵化物、芐基鹵化物等。Li[12]等研究發現，用CoCl2作催化劑，在氫氧化鈣和吡啶-2-甲酸鉀的作用下，芐氯和一氧化碳可以發生雙羰基化反應生成α-酮酸-苯丙酮尿酸（Scheme 6），此反應條件溫和，產率高。

Scheme 6

雙羰基化法雖然簡便、高效，但使用的金屬催化劑或需要配體、或價格昂貴，不符合綠色化學要求，其催化劑的利用率還有待提高。

1.4重排法

重排反應也是有機合成中的一類重要反應，通常涉及取代基由一個原子轉移到同分子中另一個原子上的過程，其原子利用率較高。

早在1990年，Bable[13]等人研究了低溫下堿促進的氰醇羧酸酯重排形成α-酮酸酯的反應（Scheme 7）。該方法需要較低溫度，操作并不簡便，收率也不高，普遍都在50%以上。

Scheme 7

2003年，Thasana[14]等采用了類似的底物芳基氰醇碳酸酯，以LDA為催化劑，經重排得到α-酮酸酯類化合物（Scheme 8），重排機理如Scheme 9所示。當取代苯基為吡啶基團時，也可采用同樣的方法得到相應的α-酮酸酯。該反應條件苛刻，也需要低溫，收率不高，在63%～76%之間。

Scheme 8

Scheme 9

1.5水解法

多種化合物都可以通過水解反應得到α-酮酸酯類衍生物，其中主要以羧酸酯或酮的α-衍生化為主。然而，其水解的底物往往需要通過其他的反應生成。

Nopporn[15]等報道了采用?；杌锼獾姆椒ǎ⊿cheme 10）。但該方法使用了劇毒的無機氰化物，不符合綠色化學要求。

Scheme 10

此外，還可以通過水解芳基乙酮、α-酮酸肟、α-酮酸肟酯、α-羥亞胺酸酯、α-亞胺酸酯等底物來合成相應的α-酮酸酯，但是這些底物都需要通過其他較困難的方法來合成。水解法所需的原料不易得，單純的使用該方法并不能普遍適用于α-酮酸酯類衍生物的合成，可以將該方法與其他合成方法相結合，在恰當的時機運用會達到更好的效果。

1.6氧化法

氧化法是最為普遍的合成方法，近年來，合成α-酮酸酯類化合物主要以氧化法為主，不同類型的氧化底物及氧化體系都發展得較為成熟。

α-羥基酸酯可以在氧化劑作用下較容易地氧化成α-酮酸酯。

2010年，Alamsetti[16]等用手性鈷氧化α-羥基酸酯得到了α-酮酸酯和帶有手性的α-羥基酸酯，但以手性產物為主（Scheme 11）。

Scheme 11

2012年，Reddy[17]等用TEMPO和次氯酸鈣氧化α-羥基酯得到相應的α-酮酸酯，產率高達99%。該反應未使用任何金屬催化劑，未加入酸和堿，次氯酸鈣的加入增強了TEMPO的氧化效果，使反應體系呈中性，反應條件溫和（Scheme 12）。

Scheme 12

含不飽和鍵的化合物如炔烴、端烯等也可在氧化劑存在的條件下氧化成α-酮酸酯類衍生物。

2011年，Nobuta[18]等在乙醚溴化鎂作用下，用氧氣和光照體系將炔烴氧化成1，2-二酮化合物（Scheme 13）。

Scheme 13

2015年，Deshidi[19]等分別采用了有溶劑I2/ DMSO體系和無溶劑I2/TBHP體系對端烯進行氧化，均以較高的產率得到了α-酮酰胺類化合物，反應條件溫和（Scheme 14）。

Scheme 14

含有活潑亞甲基的化合物也可以作為底物被氧化成α-酮酸酯類衍生物，比如1，3-二羰基類物質。2013年，Stergion[20]等采用過硫酸氫鉀和三氯化鋁體系將β-酮酸酯氧化成α-酮酸酯，該反應相比于傳統的金屬催化反應其反應條件更加溫和，反應時間短，基本無副產物，產率可達98%（Scheme 15）。

此外，還有一些結構比較特殊的底物，也可以催化氧化成α-酮酸酯類衍生物。

2001年，Wong[21]等以二甲基二環氧乙烷為氧化劑，含腈基的一種Wittig試劑為原料，合成α-酮酸酯和α-酮酰胺，其反應時間短（少于5 min），操作簡便，產率可達89%（Scheme 16）。

2007年，Shimizu[22]等以氰基甲酸乙酯和芳基硼酸為底物，在銠催化下合成α-酮酸酯，硼酸的加入提高了該反應的產率，其中銠可與芳基硼酸進行循環使用，產率可達87%（Scheme 17）。

2015年，Xu[23]等以銅鹽為催化劑，催化取代苯乙酮與醇的反應得到相應的α-酮酸酯，銅鹽可以進行循環使用，底物適用性較好，產率可達86%（Scheme 18）。

Scheme 18

2　小結

α-酮酸酯類衍生物具有廣泛的生物學活性，同時也是一類重要的有機合成中間體，其在醫藥、食品、化妝品等領域都有較好的應用前景。α-酮酸酯類衍生物的合成方法主要有格氏試劑法、Friedel-Crafts?；?、雙羰基化法、重排法、水解法、氧化法等，其中研究較多并且運用較普遍的方法是氧化法，底物適用性較廣，氧化體系多樣，反應收率良好。尋找高效、價廉易得、綠色無污染的催化劑和原料，研發出高效便捷、環境友好的α-酮酸酯類衍生物的合成方法，開發更適用于工業化的路線，具有十分重要的意義。

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The Synthesis Development of α-Keto Esters

WANG Wen-hui1，JIANG Xiao-ying2，LIU Ji-wei1，XIE Yuan-yuan1,2*
（1.College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University of Technology, Hangzhou, Zhejiang 310014,
China; 2.Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceutical,
Zhejiang University of Technology, Hangzhou, Zhejiang 310014, China）

Abstract:α-Keto esters and their derivatives are double functional compounds, they have special structure, which exhibit a broad range of biological activities including antiparasitic, anticancer and antiviral activities. Thus, they have great significance in food, cosmetic, organic synthesis and drug development. This article summarized several new synthetic methods of α-keto esters and their derivatives which have been reported in recent years.

Keywords:α-keto acids;α-keto esters;α-keto amines; synthesis

*通訊作者:謝媛媛（1976-）。E-mail：xyycz@zjut.edu.cn

作者簡介：王文慧（1993-），男，漢族，本科在讀，研究方向：藥物中間體合成。

收稿日期：2015-11-01

文章編號：1006-4184（2016）3-0013-05