6,19-環氧甾類化合物合成研究進展

盛芳玲，金　燦（浙江工業大學藥學院，杭州　杭州　310014）

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6,19-環氧甾類化合物合成研究進展

盛芳玲，金燦*
（浙江工業大學藥學院，杭州杭州310014）

摘要：6,19-環氧甾體化合物主要用來制備孕甾類化合物和19-去甲基類固醇化合物,其主要通過6β-羥基甾體在光照并有氧化劑參與下形成烷氧自由基中間體來合成的。綜述了甾體6,19位氧橋的幾種代表性的合成方法,并對合成方法進行了分析總結。

關鍵詞：6,19-環氧甾體化合物；6β-羥基甾體；光照環合反應

0　前言

甾體化學是天然產物有機化學的獨特分支，甾體化合物與許多生命過程密切相關并在其中起著重要作用。6，19氧橋結構是甾體化學的很重要合成中間體。例如，抗早孕藥[1]米非司酮的合成中間體（Figure 1 1），具有細胞毒性能抗腫瘤[10]的19-羥基甾醇的合成中間體（Figure 1 2）。而今，甾體分子內19位未活化角甲基與烷氧基自由基的反應已經成為最重要的研究課題之一。

Figure 1

1　合成路線

目前，烷氧基自由基主要是通過醇羥基在氧化劑作用下經脫氫反應產生，氧化劑一般選用HgO、Pb（OAc）4、Ag鹽重金屬試劑、PhI（OAc）2、Ph2Se（OAc）2。下面介紹一些6，19氧橋結構的合成方法。

1.1HgO/I2體系

1995年，Veleiro等[2]以3為原料，氧化汞為氧化劑，碘為引發劑，無水CCl4為溶劑，300 W鎢燈光照，室溫環合得環氧產物4（Scheme 1）。1996年，Doctorovich等[3]報道了以5為原料，在HgO/I2體系下，經300 W鎢燈光照處理可得到6，19-氧橋甾體6（Scheme 2）。1988年，Burton等人[4]使用HgO/I2體系研究5位取代基對環合產物氧醚的影響，發現5α，6β-二羥基-4-烯-3-酮結構并不能得到環合產物。由于該體系使用了重金屬HgO，且限制了其在產業化中的應用，因此已基本不再使用該方法。

Scheme 1

Scheme 2

1.2 Ag鹽/Br2體系

1964年，Sneen等[5]報道了原料7在環己烷溶劑中，避光條件下，加入AgO/Br2試劑攪拌得到6，19-環氧甾體產物8，產率為55%（Scheme 3）。1971年，Roscher等[6]人以紅外燈作為唯一光源，戊烷為反應溶劑，AgCO3/Br2試劑或CH3COOAg/ Br2試劑作用下得到90%的6，19-環氧甾體化合物和少量氧化成酮的副產物。并指出這個反應是一個競爭性的光化學反應，銀試劑跟溴素產生的次溴酸鹽能阻斷光化學反應。由于溴素是一種有毒試劑，銀鹽價格昂貴，現很少有人對它做進一步研究。

Scheme 3

1.3Pb（OAc）4/I2體系

四醋酸鉛作為一種氧化劑，被廣泛用于6，19-環氧甾體化合物的合成。早在1960年，Bowers等人報道了在甾體上環合得到6，19-環氧孕甾的方法。1993年，Kovganko等人[7]用原料9，在Pb（OAc）4/I2體系下，環合得目標產物10 （Scheme 4），1995年，Kurosawa等[8]人對6β-羥基-甾體上17位側鏈進行了修飾，以同樣的方法進行光照處理也可得到6，19-氧橋-甾體化合物，產率為84%。

Scheme 4

2000年，Hnilickova和Kohout[9]研究了21-羥基-6β，19-環氧-4-烯-3，20-二酮的合成路線，其中最關鍵步驟是原料11在Pb（OAc）4/I2體系環合得6，19-環氧甾體化合物12的反應。文章指出，若不加碘，無環氧橋產物生成，若將碘分批加入到反應液中產率可達57%（scheme 5）。

Scheme 5

2004年，陸偉剛等[10]合成抗腫瘤19-羥基甾醇的路線中，以13為原料，四醋酸鉛作氧化劑，碘存在下光照得目標中間體環氧溴醚14，產率65%（Scheme 6）。

Scheme 6

2005年，Zampella等[11]人研究以15為原料，苯作溶劑，在四醋酸鉛和碘的條件下反應得到產率為80%的環氧產物16，反應的后處理用碘化鉀水溶液淬滅，后乙酸乙酯萃取，合并有機層，濃縮，柱色譜分離（Scheme 7）。該反應的缺點是用到有毒溶劑苯，需要過柱純化，且四醋酸鉛和碘的用量要求比較多。

Scheme 7

2007年，Bjelakovic等[12]用CH2Cl2為溶劑，首先加入四醋酸鉛、碘，回流20 min生成次碘酸鹽，然后加入用CH2Cl2溶解的溴醇17，進行回流光照反應生成18。該反應產率低，只有45% （Scheme 8）。

Scheme 8

2010年，Lenga等[13]對具有抗惡性膠質瘤化合物25（R）-螺甾烷-3β，5α，6β，19-四醇的合成路線進行了研究，其中6，19環氧化合物20是重要中間體。用無水環已烷-苯（3：1）做溶劑，加入四醋酸鉛、碘、碳酸鈣、原料19，用250 W鎢燈光照反應6 h，經柱層析得6，19-環氧甾體化合物20，產率為70%（Scheme 9）。

Scheme 9

2012年，Acebedo[14]在合成油菜酯豆甾醇的路線中，以5-Br，6β-OH甾醇21為原料在光照條件下，經醋酸鉛氧化環合得6，19-環氧甾體化合物22，產率為79%（Scheme 10）。

Scheme 10

四醋酸鉛作為光照環合試劑的機理：6β-羥基甾體化合物與四醋酸鉛、碘在光照條件反應，B環上的6β-OH首先生成三四醋酸鉛鹽，然后進一步轉變為烷氧自由基。由于6β烷氧游離基與19 CH3處在1，3-雙a鍵，空間距離較近，容易通過分子內的自由基取代反應閉環生成6β，19-環氧甾體化合物（Figure 2）。

Figure 2

1.4鹵代物/自由基引發劑/I2體系

2012年，王友富等人[15]以23為原料，選用鹵代物NBS或NCS，選用二溴海因，BPO或偶氮二異丁腈作為自由基引發劑，選用石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷等溶劑，用鎢燈光照，可以得6，19-環氧產物24（Scheme12）。2013年，楊帆[16]等人在合成6β，19-環氧-雄甾-3，17二酮路線中，25作原料，苯為溶劑，加入NCS，BPO，I2回流反應得到環氧物26（Scheme13）。該方法未使用重金屬等毒性較大的試劑，且成本低，具有較好的應用價值。

Scheme 12

Scheme 13

1.5PhI（OAc）2/I2體系

PhI（OAc）2是新穎的烷氧基試劑，其作用與四醋酸鉛類似，在環氧化反應中作為氧化劑。1984年，Concepcion等人報道了一種以PhI（OAc）2/I2為體系合成環氧化合物的方法[17]。1989年，Concepcion等[18]人對PhI（OAc）2/I2體系光照環合反應進一步研究，以27為原料能夠合成產率為90%環氧產物28（Scheme 14）和少量副產物29。該反應在一個當量的PhI（OAc）2和I2、溫和的條件下，就能得到很好的產率。并指出碘是這個反應必不可少的，只需要0.3個當量碘，延長反應時間，可以得產率為85%的目標產物。1999年，Costa等[19]人用PhI（OAc）2/I2體系合成6，19-環氧甾體化合物，也發現甾體上6β-OH氧化成羰基的雜質。

Scheme 14

2006年，顏光美[20]發表了以PhI（OAc）2為氧化劑，6-羥基甾體化合物光照環合成的反應專利。PhI（OAc）2是一種很好的環合氧化劑，產率高，無重金屬污染，但二醋酸苯使用量大，成本較高。2010年，Edelsztein[21]等人研究5α，6β-鄰二羥基甾體化合物環合反應，以PhI（OAc）2/I2體系，光照也能得到6，19-環氧甾體產物31，產率為63% （Scheme 15）。

Scheme 15

以PhI（OAc）2為環合氧化劑，反應機理：二醋酸碘苯與碘反應生成次碘酸鹽，甾體上6β-OH在次碘酸鹽的作用下脫氫生成烷氧自由基，與19位甲基光照環合形成6，19-環氧甾體化合物。

1.6Ph2Se（OAc）2/I2體系

Ph2Se（OAc）2是一種很溫和的氧化劑。1988年，Dorta等人[22]研究用Ph2Se（OAc）2/I2體系研究甾體上19位甲基分別與甾體上2位、4位、6位、13位的羥基脫氫形成20位環氧產物反應。而19位甲基與6β羥基環合反應形成34，獲得了較高的收率（96%）（Scheme 17）。反應通過光照得到烷氧基自由基，后環合得目標產物。以Ph2Se（OAc）2為氧化劑的環合反應，收率高，副反應少。

Scheme 17

2　小結

綜上所述，6，19-環氧甾體類化合物作為中間體在甾體類藥物合成領域得到了廣泛的研究，顯示出很高的應用價值。6，19-環氧甾體類化合物的合成關鍵在于選擇合適的氧化劑、合適的光照條件與溶劑，來提高反應產率。現有的氧化劑還存在著選擇性差、副產物多、價格昂貴等缺點。因此，開發出更加高效、溫和、環境友好的新合成方法具有重要的意義。

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The Synthesis Development of 6,19-Oxido-bridged Steroids

SHENG Fang-ling , JIN Can*
（College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University of Technology, Hangzhou, Zhejiang 310014, China）

Abstract:6,19-oxido-bridged steroids are the key intermediates for the preparation of 19-functionalized and 19-nor steroids compounds. 6,19-oxido-bridged steroids are prepared by the formation of alkoxyl radicals which are generated through irradiation of 6β-hydroxy steroids accompanying with oxidants. This article summarized some representative synthetic methods of the 6,19-oxido-bridged steroids and reviewed the advantages and disadvantages of these methods.

Keywords:6,19-oxido-bridged steroids; 6β-hydroxy steroids; light cyclization

*通訊作者：金燦，副教授，碩導。研究方向：新藥開發、藥物合成工藝、綠色化學技術開發。E-mail：jincan@zjut.edu.cn。

作者簡介：盛芳玲（1990-），女，研究生在讀，主要從事藥物中間體合成。

收稿日期：2015-07-20

文章編號：1006-4184（2016）3-0004-05