重組人血管內皮抑素聯合順鉑治療惡性胸腔積液的Meta分析

蔣　俊　解佳奇　張　麗　汪義純　權循鳳

230022 安徽醫科大學第一附屬醫院(蔣　俊，張　麗，汪義純，權循鳳)；210008 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院(解佳奇)

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重組人血管內皮抑素聯合順鉑治療惡性胸腔積液的Meta分析

蔣俊解佳奇張麗汪義純權循鳳

230022 安徽醫科大學第一附屬醫院(蔣俊，張麗，汪義純，權循鳳)；210008 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院(解佳奇)

【摘要】目的系統評價重組人血管內皮抑素(Endostar)聯合順鉑與單藥順鉑胸腔內注射治療惡性胸腔積液(MPE)的療效及安全性。方法搜索Pubmed、Embase、CBM、CNKI、萬方及維普數據庫系統，檢索關于重組人血管內皮抑素聯合順鉑與單藥順鉑治療MPE的隨機對照試驗(RCT)。應用STATA 12.0軟件對數據進行Meta分析。結果總共納入17篇RCT，總計1105例患者。Meta分析結果顯示：重組人血管內皮抑素聯合順鉑(聯合組)的胸腔積液緩解率高于單藥順鉑(觀察組)(RR=1.623,95%CI=1.472～1.789；Z=9.71，P=0.000)，聯合組的KPS評分改善率高于觀察組(RR=1.592,95%CI=1.422～1.782；Z=8.09，P=0.000)。在消化道不良反應方面，聯合組發生率高于觀察組(RR=1.204,95%CI=1.003～1.447；Z=1.99，P=0.047)。而肝腎毒性、骨髓抑制、發熱、疲乏等不良反應的發生率兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論現階段研究結果證明，重組人血管內皮抑素聯合順鉑治療MPE的療效優于單藥順鉑，不良反應較輕，安全性好，期待納入更多高質量研究進一步分析。

【關鍵詞】重組人血管內皮抑素；順鉑；惡性胸腔積液；meta分析

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:411～416)

惡性胸腔積液(malignant pleural effusion，MPE)是指惡性腫瘤轉移至胸膜或胸膜原發惡性腫瘤引起的胸腔積液。MPE是惡性腫瘤患者常見的并發癥之一，以肺癌、乳腺癌等胸部腫瘤最為多見[1]，病理以腺癌最常見[2]。MPE的預后較差，有報道[3]肺癌引起MPE的平均生存期只有3.3個月。胸腔積液不僅會壓迫肺組織引起胸悶、呼吸不暢，嚴重時可導致呼吸、循環衰竭。目前，臨床上對于MPE的治療最主要包括胸腔置管引流和胸腔內局部注藥等，可以直接作用于胸膜癌細胞，抑制胸腔積液等的滲出[4]。近年來，重組人血管內皮抑素(Endostar)聯合順鉑胸腔內灌注治療惡性胸腔積液在臨床上取得了較好的效果。但基于單個臨床試驗的樣本量較小，循證依據不足，因此本文納入相關研究系統評價Endostar聯合順鉑對于治療惡性胸腔積液的療效及安全性。

1材料與方法

1.1納入與排除標準

納入標準 ①研究類型：所納入的研究均為隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。②研究對象：①胸腔積液經胸部X線片、胸腔積液B超、胸部CT等檢查證實存在；②胸腔積液細胞學或胸膜組織病理學明確為惡性胸腔積液或胸膜轉移；③證實有原發腫瘤病灶且預計生存期不小于3個月；④卡氏(KPS)評分≥60 分；⑤肝腎功能、心功能及血液學無明顯異常，無化療禁忌證；⑥治療前1個月未接受其他胸腔內藥物治療。③干預措施：Endostar聯合順鉑為聯合組，單藥順鉑為對照組。④結局指標：①胸腔積液緩解率：包括完全緩解(CR)和部分緩解(PR)；②KPS評分改善率；③不良反應發生率，主要包括消化道反應(惡心、嘔吐等)，肝腎毒性、骨髓抑制、發熱和疲乏等。

排除標準：動物研究、干預措施不一致、非RCT、綜述性文獻、個案報道、重復發表文獻等。

1.2檢索策略

檢索Pubmed、Embase、CBM、CNKI、萬方及維普數據庫，語種限于中英文。中文檢索詞為：“重組人血管內皮抑制素”、“重組人血管內皮抑素”、 “血管內皮抑素”、“恩度”、“順鉑”、“胸腔積液”等；英文檢索詞為：“recombinant human endostatin”、“ Endostar”、“cisplatin”、“Pleural effusion”等，文獻檢索起止時間均從建庫至2015年2月1日。

1.3資料提取

在2名研究者獨立閱讀標題和摘要后，初步篩選出可能符合標準的研究，然后再對相關文獻通篇閱讀全文，再由2名研究者進行交叉核對。如果2名作者意見不統一時，征求第三方作者的意見討論并解決。

1.4質量評價

由2名研究者獨立進行納入相關文獻的質量評價，主要的質量評價標準有：①隨機分配、②盲法、③隱藏，④失訪或退出，評估結果以Jadad評分量化表示。

1.5統計學方法

采用χ2和I2檢驗評價各項研究間的異質性。當各研究間無明顯異質性(I2≤50%，P≥0.05)時，采用固定效應模型進行數據分析。當各研究間存在異質性(I2>50%，P<0.05)時，則采用隨機效應模型，并根據是否存在臨床異質性因素進行亞組分析。相對危險度(RR)來表示二分類變量，同時給出95%CI。最后采用漏斗圖和Begg’s test進行形態分布和偏倚性分析。所有數據分析均采用STATA 12.0軟件進行，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1文獻檢索結果

最初檢出相關文獻232篇，詳細閱讀文章題目、摘要后，排除無關文獻48篇，個案報道28篇，綜述和評論類39篇，重復文獻55篇，動物研究26篇，再對36篇可能符合納入標準的文獻進一步閱讀全文，排除干預措施不一致及其他不符合納入標準的文獻共19篇，最終納入17篇RCT。

2.2文獻納入情況及質量評價

17篇RCT總共納入1105例患者，其中聯合組552例，對照組553例。納入文獻基本情況見表1。所有研究均未詳細描述分配隱藏、盲法，并未給出失訪或退出信息。8篇研究[5,10-12,14,18,20-21]提及按照“隨機數字表法”或“信封法”進行隨機分組，Jadad評分屬于高質量研究，其余研究均未描述隨機分組方法，屬于低質量研究，見表2。

2.3Meta分析結果

2.3.1胸腔積液緩解率17項研究[5-21]報道了聯合組和對照組治療后患者的胸腔積液緩解率。Meta分析結果：各研究間無明顯異質性(P=1.000，I2=0)，故采用固定效應模型。聯合組的胸腔積液緩解率高于觀察組，差異有統計學意義(RR=1.623,95%CI=1.472～1.789；Z=9.71，P=0.000)，見圖1。分別對17項研究進行Begg漏斗圖分析和Begg’s test檢測，表明結果不存在發表偏倚(P=0.12)。見圖2。進一步將研究分為高質量和低質量組進行敏感性分析，各組結果均表明差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3.2KPS評分改善率14項研究[5,7-15,18-21]報道了兩組治療后KPS評分的改善率。Meta分析結果：各研究間無明顯異質性(P=0.757，I2=0)，故采用固定效應模型。聯合組的KPS評分改善率高于觀察組，差異有統計學意義(RR=1.592,95%CI=1.422～1.782；Z=8.09，P=0.000)，見圖3。分別對14項研究進行Begg’s test檢測，表明不存在發表偏倚(P=0.08)，并進行敏感性分析，表明差異無統計學意義(P>0.05)。

表1　納入研究的基本特征

注：①為胸水緩解率；②為KPS評分改善率；③為消化道反應發生率；④為肝腎毒性發生率；⑤為骨髓抑制發生率；⑥為發熱發生率；⑦為疲乏發生率。

表2　納入研究的質量評價

2.3.3不良反應發生率12項研究[1-3,6-7,10-16]報道了兩組治療后消化道反應的發生率。Meta分析結果：各研究間無明顯異質性(P=0.547，I2=0)，故采用固定效應模型。聯合組的消化道反應發生率高于觀察組，差異有統計學意義(RR=1.204,95%CI=1.003～1.447；Z=1.99，P=0.047)，見圖4。分別對12項研究進行Begg’s test檢測，表明不存在發表偏倚(P=0.06)，并進行敏感性分析，表明差異無統計學意義(P>0.05)。

8項研究[5-6,10,15-16,18-20]報道了兩組治療后肝腎毒性的發生率。Meta分析結果：各研究間無明顯異質性(P=0.975，I2=0)，兩組肝腎毒性發生率比較差異無統計學意義(RR=1.086,95%CI=0.659～1.790；Z=0.32，P=0.746)。7項研究[6,14-15,17-19,21]報道了兩組治療后骨髓抑制反應的發生率。Meta分析結果：各研究間無明顯異質性(P=0.981，I2=0)，兩組骨髓抑制發生率比較差異無統計學意義(RR=0.991,95%CI=0.809～1.50；Z=1.215，P=0.934)。5項研究[10,15-16,18-19]報道了兩組治療后發熱的發生率。Meta分析結果：各研究間無明顯異質性(P=0.810，I2=0)，兩組發熱的發生率比較差異無統計學意義(RR=0.957,95%CI=0.541～1.694；Z=0.15，P=0.881)。5項研究[5-6,10-11,16]報道了兩組治療后疲乏的發生率。Meta分析結果：各研究間無明顯異質性(P=0.923，I2=0)，兩組疲乏的發生率比較差異無統計學意義(RR=1.081,95%CI=0.739～1.582；Z=0.40，P=0.688)。

圖1　兩組胸腔積液總緩解率比較的森林圖

圖2　納入研究的Begg漏斗圖

3討論

惡性胸腔積液產生的主要因素包括腫瘤新生血管形成，血管通透性增高以及淋巴吸收減少等[22]。相關研究[23]證實，惡性腫瘤細胞侵犯胸膜后，即分泌一些免疫調節物質，如血管內皮生長因子(VEGF)、金屬蛋白酶(MMPs)、黏附分子等，能誘導惡性腫瘤新生血管形成，增加血管的滲透面積及通透性，從而促進MPE的形成。重組人血管內皮抑素通過調節VEGF的表達水平，在對抗MPE的形成過程中起重要作用。其主要機制有：作用于特異性的新生血管內皮細胞，抑制內皮細胞的遷移并誘導凋亡；調節蛋白水解酶的活性，間接抗血管生成；競爭性抑制血管生成刺激因子，對抗VEGF的促血管生成，并能調節血管的通透性；刺激臟層和壁層胸膜的黏連固定等[24]。有研究[25]采用H22小鼠腹水瘤模型觀察Endostar對漿膜腔積液的抑制作用。動物實驗結果表明，Endostar不僅能抑制積液的產生及再發，而且能與順鉑等化療藥物產生協同作用。因此，國內開展了許多關于Endostar聯合順鉑治療漿膜腔積液的臨床研究。

本文通過納入17項重組人血管內皮抑素聯合順鉑與單藥順鉑治療腫瘤患者惡性胸腔積液的研究，系統評價了兩組治療后胸腔積液的緩解率、KPS評分改善率以及消化道反應、肝腎毒性、骨髓抑制、發熱等不良反應的發生率。Meta分析結果表明：相比較單藥順鉑，Endostar聯合順鉑胸腔內注藥后其胸腔積液緩解率要明顯提高，表明Endostar對于控制惡性胸腔積液的產生具有良好的效果。其次，Endostar聯合順鉑組的KPS評分改善率也明顯高于單藥順鉑組，表明隨著惡性胸腔積液的有效控制，患者的生活質量得到了一定程度地提高。不良反應發生率方面，聯合組的消化道反應(惡心、嘔吐等)發生率高于單藥組。但納入的相關研究均表明，其消化道反應的程度較輕，經過止吐、護胃等對癥治療后，患者消化道副反應能得到明顯改善，不影響治療的進行。而在肝腎毒性、骨髓抑制、發熱和疲乏等副作用方面，兩組發生率比較無差異，表明Endostar聯合順鉑胸腔內注藥是一種較為安全、有效的治療方法。

圖3　2組生活質量改善率比較的森林圖

圖4　2組消化道反應發生率比較的森林圖

然而，本研究也存在一些不足：①納入的相關文獻質量評價不高，均未描述分配隱藏和盲法，可能會導致偏倚的發生，影響了本研究結果的可信度；②由于Endostar為國產藥，因此搜索出的RCT均為國內研究，也在一定程度上影響了本研究的可信度和適用性；③納入的相關研究干預措施不相一致，包括Endostar和順鉑的劑量不盡相同，療程也不完全相同，可能會造成一定程度的偏倚，對結果產生影響；④納入的研究未給出退出與失訪信息，隨訪時間較短，評價療效還需進一步長期隨訪的高質量文獻論證。

綜上，現有的研究結果表明，重組人血管內皮抑素聯合順鉑胸腔內注入治療惡性胸腔積液的臨床療效更優，其胸腔積液控制率更為滿意，患者的生活質量能得到一定程度的提高，且安全性較好。期待更多高質量、多中心、大規模的臨床研究進一步證實。

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(編輯：吳小紅)

Efficacy and Safety of Recombinant Human Endostatin Combined with Cisplatin for Malignant Pleural Effusion:a Meta-analysis

JIANGJun,XIEJiaqi,ZHANGLi,etal.

TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,230022

【Abstract】ObjectiveTo assess the efficacy and safety of recombinant human endostatin(Endostar) combined with cisplatin for malignant pleural effusion by conducting a meta-analysis.MethodsA comprehensive collection of randomized controlled trials(RCTs) about Endostar combined with cisplatin versus single cisplatin in the treatment of malignant pleural effusion was retrieved from Pubmed,Embase，CBM，CNKI，Wanfang and VIP databases.Meta-analysis was conducted by STATA 12.0 software.Results17 RCTs involving 1105 patients were identified in the study.The meta-analysis results showed that:Endostar combined with cisplatin(combined group)had a higher hydrothorax total remission rate than single cisplatin (observation group)(RR=1.623,95%CI=1.472～1.789；Z=9.71，P=0.000)；The KPS score in the combined group was better than that of the observation group(RR=1.592,95%CI=1.422～1.782；Z=8.09，P=0.000)；The incidence rate of gastrointestinal side effects in the combined group was higher than that of the observation group(RR=1.204,95%CI=1.003～1.447；Z=1.99，P=0.047)；There was no significant difference in adverse reactions of liver and kidney toxicities，marrow suppression，heating and fatigue between the 2 groups(P>0.05).ConclusionThe current study shows that,Endostar combined with cisplatin for malignant pleural effusion is superior to single cisplatin therapy.The side reaction is mild，and the safety is identified.More high quality studies are expected to be further analyzed.

【Key words】Recombinant human endostatin；Cisplatin；Malignant pleural effusion；Meta-analysis

(收稿日期2015-04-20修回日期 2015-09-28)

中圖分類號：R734.3

文獻標識碼：A

文章編號：1001-5930(2016)03-0411-06

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.03.019

通訊作者：權循鳳

基金項目：安徽省教育廳自然科學重點項目(編號:KJ2010A170)