三種促排卵方案對(duì)不同年齡子宮內(nèi)膜異位癥患者IVF-ET妊娠及出生結(jié)局的影響*

宋文妍，王雪改，孫瑩璞，金海霞，姚桂東，彭兆鋒，石森林，楊洪毅，張向陽

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心 鄭州 450052

△女，1973年1月生，博士，副主任醫(yī)師，副教授，研究方向：生殖醫(yī)學(xué)，E-mail：csxok@163.com

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三種促排卵方案對(duì)不同年齡子宮內(nèi)膜異位癥患者IVF-ET妊娠及出生結(jié)局的影響*

宋文妍△，王雪改，孫瑩璞，金海霞，姚桂東，彭兆鋒，石森林，楊洪毅，張向陽

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心 鄭州 450052

△女，1973年1月生，博士，副主任醫(yī)師，副教授，研究方向：生殖醫(yī)學(xué)，E-mail：csxok@163.com

關(guān)鍵詞子宮內(nèi)膜異位癥；體外受精-胚胎移植；控制性超促排卵；長方案；超長方案；改良超長方案

摘要目的：通過對(duì)比三種促排卵方案用于子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)患者體外受精-胚胎移植(IVF-ET)的妊娠及出生結(jié)局，探討不同年齡患者最佳促排卵方案。方法：回顧性分析行IVF-ET助孕治療的165例EMs患者的203個(gè)周期的臨床資料。按年齡及促排卵方案進(jìn)行分組：年齡<35歲，分長方案組(n=51)、超長方案組(n=61)和改良超長方案組(n=24)；年齡≥35歲，分長方案組(n=16)、超長方案組(n=33)和改良超長方案組(n=18)。統(tǒng)計(jì)各組實(shí)驗(yàn)室結(jié)果、妊娠結(jié)局及出生嬰兒各項(xiàng)指標(biāo)。結(jié)果：①年齡<35歲者超長方案組的正常卵裂率(99.3% vs 96.0%，P=0.008)、優(yōu)質(zhì)胚胎率(75.7% vs 67.1%，P=0.021)、著床率(42.2% vs 27.1%，P=0.022)和臨床妊娠率(63.3% vs 37.8%，P=0.011)均高于長方案組；②年齡≥35歲者改良超長方案組的可移植胚胎率(93.5% vs 70.4% vs 75.5%，P=0.011)、優(yōu)質(zhì)胚胎率(91.9% vs 55.1% vs 65.5%，P<0.001)和胚胎利用率(95.1% vs 72.6% vs 79.4%，P=0.002)均高于長方案組和超長方案組。結(jié)論：年齡<35歲EMs患者采用長方案促排卵效果不佳，而采用超長方案促排卵臨床結(jié)局相對(duì)較好；年齡≥35歲EMs患者采用改良超長方案促排卵實(shí)驗(yàn)室結(jié)果最佳。

Effect of three down-regulation protocols on outcome of IVF-ET in endometriosis patients with different ages

SONGWenyan,WANGXuegai,SUNYingpu,JINHaixia,YAOGuidong,PENGZhaofeng,SHISenlin,YANGHongyi,ZHANGXiangyang

ReproductiveMedicalCenter,theFirstAffiliatedHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052

Key wordsendometriosis; in vitro fertilization-embryo transfer; controlled ovarian stimulation; long protocol; prolonged protocol; modified super-long protocol

AbstractAim: To investigate the best protocol for different aged patients with endometriosis(EMs) by comparing the effect of three down-regulation protocols on the outcome of IVF-ET. Methods: A total of 203 cycles with 165 EMs patients undergoing IVF-ET were retrospectively evaluated. The patients were grouped according to their ages and three down-regulation protocols:for patients under 35 years old, there were 51 cycles received long protocol,61 cycles received prolonged protocol and 24 cycles received modified super-long protocol;for patients over 35 (including 35) years old, they were also grouped into three protocols(16 cycles,33 cycles and 18 cycles, respectively).The laboratory outcome,clinical outcome and the indicators of live-born babies were statistically analyzed between the groups. Results: For patients under 35 years old:higher cleavage rate(99.3%vs96.0%，P=0.008) and higher good-quality embryo rate (75.7%vs67.1%，P=0.021), higher implantation rate(42.2%vs27.1%，P=0.022), higher clinical pregnancy rate(63.3%vs37.8%，P=0.011), were observed in prolonged protocol group compared with those of long protocol group.For patients over 35 years old:the transferable embryo rate(93.5%vs70.4%vs75.5%，P=0.011), good-quality embryo rate(91.9%vs55.1%vs65.5%，P<0.001) and embryo utilization rate(95.1%vs72.6%vs79.4%，P=0.002) of modified super-long protocol group were significantly higher than those of long protocol group and prolonged protocol group.Conclusion: For patients with EMs under 35 years old,the long protocol is not very suitable, while the prolonged protocol has a relatively better clinical outcome;and for patients with EMs over 35 years old, the laboratory outcome can be the best if using the modified super-long protocol.

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)可通過干擾排卵、受精和著床等多個(gè)環(huán)節(jié)導(dǎo)致不孕, 因此EMs伴不孕是目前婦產(chǎn)科及生殖領(lǐng)域臨床治療的難題之一[1-3]。普通藥物及手術(shù)等治療雖能一定程度上改善EMs患者的生育力，但是妊娠成功率較低,臨床療效不佳。盡管隨著輔助生殖技術(shù)的快速發(fā)展，EMs不孕患者經(jīng)體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)助孕治療后妊娠率有了很大提高，但是仍然低于其他原因不孕患者的妊娠率[4-5]。影響妊娠成功率的因素很多, 年齡是其中重要的因素之一。因?yàn)殡S著年齡增加，卵巢儲(chǔ)備功能減退，卵子及胚胎質(zhì)量下降及子宮內(nèi)膜容受性降低等，都將影響妊娠結(jié)局。因此高齡伴EMs不孕患者的治療更是IVF-ET治療的棘手難題。研究[6]顯示不同促排卵方案對(duì)IVF-ET結(jié)局起關(guān)鍵性作用,最佳促排卵方案不僅能獲得高質(zhì)量的卵子,更能提高妊娠率。目前關(guān)于EMs患者采用的促排卵方案主要有長方案、超長方案和改良超長方案等[7-8]，但是不同年齡患者的最佳促排卵方案文獻(xiàn)[9]報(bào)道尚存爭議,尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。作者回顧性分析三種促排卵方案對(duì)不同年齡EMs患者IVF-ET的妊娠及出生結(jié)局，探討不同年齡EMs患者的最佳促排卵方案，為臨床治療提供依據(jù)。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象回顧性分析2009年6月至2014年7月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心行IVF-ET助孕治療的EMs患者165例，共203個(gè)周期(n=203)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)腹腔鏡或開腹手術(shù)確診為EMs。②排除子宮畸形、多囊卵巢綜合征及卵巢低反應(yīng)(常規(guī)卵巢刺激方案獲卵數(shù)≤3個(gè))。③激素水平正常,月經(jīng)周期規(guī)律。④男方精液分析正常。⑤無遺傳性及家族性疾病史，雙方染色體正常，傳染病檢查均為陰性。按年齡和促排卵方案進(jìn)行分組：年齡<35歲者(n=136), 分長方案組(n=51)、超長方案組(n=61)和改良超長方案組(n=24)；年齡≥35歲者(n=67), 分長方案組(n=16)、超長方案組(n=33)和改良超長方案組(n=18)。

1.2控制性超促排卵方案

1.2.1長方案月經(jīng)第3天開始口服去氧孕烯炔雌醇片(1次/d，1片/次，共21 d)，于口服去氧孕烯炔雌醇片第16天加用短效曲普瑞林(德國輝凌制藥有限公司)0.1 mg/d，7 d后查B超，尿絨毛膜促性腺素(HCG)(-)后繼續(xù)給予短效曲普瑞林0.1 mg/d，3 d后改為0.05 mg/d,再連用4 d，達(dá)到降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)[子宮內(nèi)膜厚度<5 mm；卵泡生成激素(FSH)<5 IU/L、黃體生成激素(LH)<5 IU/L、雌二醇 (E2)<30 ng/L；卵泡直徑4～7 mm]后開始用重組人促卵泡激素(瑞士Serono公司)啟動(dòng)，B超監(jiān)測(cè)卵泡生長情況，至少有2個(gè)以上主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)18 mm時(shí)注射HCG(中國麗珠制藥公司)，37 h后取卵。

1.2.2超長方案月經(jīng)第2天注射第1支長效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)(3.75 mg/支)，用藥后第28天注射第2支，20 d后復(fù)查陰道B超和女性基礎(chǔ)內(nèi)分泌項(xiàng)目，達(dá)到降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)開始用Gn啟動(dòng)，注射HCG 標(biāo)準(zhǔn)同長方案。

1.2.3改良超長方案開始降調(diào)時(shí)間同長方案，注射長效GnRH-a 1/2支，用藥后第28天再次注射1/2支，16 d后復(fù)查女性基礎(chǔ)內(nèi)分泌項(xiàng)目、陰超和尿HCG，達(dá)降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)后開始用人尿促性腺激素(hMG，中國麗珠制藥公司)啟動(dòng), 注射HCG標(biāo)準(zhǔn)同長方案。

1.3卵母細(xì)胞采集和精液的準(zhǔn)備陰道B超引導(dǎo)下取出卵泡液后于顯微鏡下(37 ℃)快速撿出卵冠丘復(fù)合物，先后經(jīng)G-MOPS培養(yǎng)液和G-FERT培養(yǎng)液(均為瑞典Vitrolife公司產(chǎn)品)各洗滌2次后孵育待用。整個(gè)過程需注意避光、保溫、快速。所有精液于SpermGrad梯度液(瑞典Vitrolife公司)中離心15 min，將沉淀物移入5～6 mL精子洗滌液內(nèi)混勻，200g離心5 min×2次，最后將沉淀物移入裝有1.0 mL培養(yǎng)液的離心管底部，待精子上游15 min后，吸取上清液備用。

1.4IVF-ET取卵后卵母細(xì)胞體外孵育3～4 h進(jìn)行短時(shí)體外受精。16～18 h后觀察到雙原核為正常受精標(biāo)志。受精卵裂成4～8個(gè)細(xì)胞胚胎時(shí)評(píng)分，Ⅰ級(jí)：卵裂球均勻且碎片少于10%；Ⅱ級(jí)：卵裂球形態(tài)輕度不均勻，碎片少于10%；Ⅰ、Ⅱ級(jí)為優(yōu)質(zhì)胚胎標(biāo)準(zhǔn)。該研究移植標(biāo)準(zhǔn)：第3天選擇1～3個(gè)Ⅱ級(jí)優(yōu)質(zhì)胚胎；<35歲移植2個(gè)，≥第二周期移植3個(gè)胚胎；年齡≥35歲者所有胚胎行激光輔助孵出。

1.5隨訪項(xiàng)目及指標(biāo)計(jì)算方法移植后第14天測(cè)血β-HCG。臨床妊娠：于移植后第35天行B超檢查見到孕囊。妊娠滿28周至不足37周期間分娩者確定為早產(chǎn)。隨訪指標(biāo)有：流產(chǎn)、早產(chǎn)、活產(chǎn)例數(shù)、出生體重、出生嬰兒性別及發(fā)育情況。2PN受精率=2PN受精數(shù)/IVF卵子數(shù)×100%(1PN受精率、≥3PN受精率計(jì)算方法與其相同)，可移植胚胎率=(Ⅰ級(jí)+Ⅱ級(jí)+Ⅲ級(jí)胚胎數(shù))/2PN數(shù)×100%，優(yōu)質(zhì)胚胎率=(Ⅰ級(jí)+Ⅱ級(jí)胚胎數(shù))/2PN數(shù)×100%，胚胎利用率=(移植胚胎數(shù)+冷凍胚胎數(shù))/2PN卵裂數(shù)，著床率=孕囊數(shù)/移植胚胎數(shù)×100%，妊娠率=臨床妊娠數(shù)/移植周期數(shù)×100%，活產(chǎn)率=活產(chǎn)數(shù)/周期數(shù)×100%。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 17.0進(jìn)行分析，其中低齡組的年齡、LH及高齡組的體重指數(shù)、FSH、LH、Gn用量、移植日內(nèi)膜厚度符合正態(tài)性及方差齊性，使用單因素方差分析；其余各連續(xù)性變量指標(biāo)不符合正態(tài)性和(或)方差齊性，使用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)；各種率的比較均應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

2.1不同年齡層患者一般資料比較見表1、2。低齡和高齡患者不同促排卵方案組的年齡、不孕年限、體重指數(shù)、基礎(chǔ)內(nèi)分泌、移植日內(nèi)膜厚度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1　年齡<35歲者一般資料比較

表2　年齡≥35歲者一般資料比較

2.2年齡<35歲者IVF-ET實(shí)驗(yàn)室及臨床結(jié)局

2.2.1年齡<35歲者各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較見表3。超長方案組正常卵裂率和優(yōu)質(zhì)胚胎率均高于長方案組，長方案組Gn天數(shù)和Gn用量低于超長方案組。3組間獲卵數(shù)、正常受精率、異常受精率、可移植胚胎率比較, 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3　年齡<35歲者各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

*：與長方案組相比，P<0.05。

2.2.2年齡<35歲者妊娠結(jié)局、并發(fā)癥及出生情況比較見表4。超長方案組的著床率和臨床妊娠率均高于長方案組，與改良超長方案組比較有增高趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。超長方案組發(fā)生異位妊娠1例，5例早產(chǎn)；改良超長方案組2例早產(chǎn)，出生嬰兒畸形1例。各方案間周期取消率、移植胚胎數(shù)、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率、出生嬰兒性別比例及出生體重等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4　年齡<35歲者妊娠結(jié)局、并發(fā)癥及出生情況比較

*：與長方案組相比，P<0.05。

2.3年齡≥35歲者IVF-ET實(shí)驗(yàn)室及臨床結(jié)局

2.3.1年齡≥35歲者各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較見表5。長方案組1PN受精率為0.8%(1/122)，超長方案組為1.3%(3/235)，改良超長方案組為0。超長方案組的Gn天數(shù)和Gn用量均高于長方案組，長方案組的2PN受精率高于超長方案組，改良超長方案組的多PN受精率高于長方案組，改良超長方案組的可移植胚胎率、優(yōu)質(zhì)胚胎率和胚胎利用率均高于長方案組和超長方案組；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.2年齡≥35歲者妊娠結(jié)局、并發(fā)癥及出生情況比較見表6。3組間周期取消率、移植胚胎數(shù)、著床率、臨床妊娠率、出生嬰兒體重比較, 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。超長方案組有1例異位妊娠，1例早產(chǎn)。長方案組、超長方案組和改良超長方案組的流產(chǎn)數(shù)分別為4例、6例和1例；活產(chǎn)數(shù)分別為4例、4例和7例；均無畸形嬰兒出生；男嬰率分別為50%(2/4)、100%(4/4)和75%(3/4)。

表5　年齡≥35歲者各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

*：與長方案組相比，P<0.05；#：與改良超長方案組相比，P<0.05；△：與改良超長方案組相比，P<0.05。

表6　年齡≥35歲者妊娠結(jié)局、并發(fā)癥及出生情況比較

3討論

EMs患者要想得到理想的妊娠率，必須采用合理的促排卵方案，使多個(gè)卵泡同步發(fā)育成熟，獲得足夠多的高質(zhì)量卵子。而針對(duì)EMs患者的最佳促排卵方案,文獻(xiàn)報(bào)道尚有爭議。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，超長方案可提高EMs患者的妊娠率[10-12]；也有部分學(xué)者認(rèn)為，改良超長方案能改善EMs患者的妊娠結(jié)局[8]；而最新一項(xiàng)研究認(rèn)為，與超長方案相比，長方案可提高卵巢反應(yīng)性，獲得更高的妊娠率[7]。這些研究大部分僅比較了其中兩種方案或是短方案、長方案和超長方案三者的區(qū)別，并未系統(tǒng)地比較近年來常用的長方案、超長方案和改良超長方案的區(qū)別。且研究[13]表明，隨著年齡的增加，ART妊娠幾率降低。而該研究在統(tǒng)計(jì)分析過程中發(fā)現(xiàn)，若不考慮年齡因素，各組實(shí)驗(yàn)室結(jié)果和臨床結(jié)局均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而將低齡和高齡患者分開比較時(shí)，結(jié)果卻大為不同，推測(cè)不同年齡段患者最佳促排卵方案可能不同。

3.1低齡EMs患者超促排卵方案的選擇近年來普遍認(rèn)為，IVF-ET前連續(xù)進(jìn)行2～3個(gè)月的長效GnRH-a預(yù)治療，可顯著抑制異位病灶，改善子宮內(nèi)膜的容受性，提高卵子和胚胎質(zhì)量[14-15]；尤其是超長方案可降低毒性細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，改善EMs患者宮腔內(nèi)胚胎著床環(huán)境，提高EMs患者的著床率和妊娠率[12]。鄧華麗等[16]認(rèn)為年齡在20～35歲的EMs患者采用超長方案治療移植胚胎率和優(yōu)質(zhì)胚胎率均高于長方案組，著床率和臨床妊娠率亦有增高趨勢(shì)；舒黎等[17]通過比較證實(shí)了年齡<35歲患者采用超長方案的臨床結(jié)局顯著優(yōu)于長方案，但是這兩項(xiàng)研究均只比較了長方案和超長方案在低齡患者中的效果，未將改良超長方案和高齡患者納入研究。該研究中，對(duì)于年齡<35歲的患者，超長方案組的著床率、臨床妊娠率、正常卵裂率和優(yōu)質(zhì)胚胎率均顯著高于長方案組，與上述文獻(xiàn)報(bào)道相一致，可能的機(jī)制有：①長效GnRH-a治療顯著抑制了卵巢內(nèi)異位子宮內(nèi)膜的活性，使異位病灶萎縮，為后續(xù)的超促排卵提供了保障，提高了卵子的質(zhì)量。②長效GnRH-a抑制了宮腔內(nèi)巨噬細(xì)胞活性、炎癥及免疫反應(yīng)，改善了子宮內(nèi)膜的局部微環(huán)境，提高了子宮內(nèi)膜的容受性。③超長方案治療后卵泡液中的毒性細(xì)胞因子下降，使卵子受到的損傷降低。該研究結(jié)果顯示改良超長方案組與其他兩組的各指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見效果仍不明確，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

3.2高齡EMs患者超促排卵方案的選擇對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能降低的患者行IVF-ET助孕時(shí)，使用小劑量藥物降調(diào)比大劑量藥物組的獲卵數(shù)和妊娠率更高[18]，而該研究中改良超長方案正是將降調(diào)藥物由原來的一支改為半支，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。有報(bào)道[8]顯示，對(duì)于高齡等易發(fā)生卵巢低反應(yīng)的患者采用改良超長方案后獲卵數(shù)、受精率及臨床妊娠率更高。該研究顯示，年齡≥35歲的患者改良超長方案組的可移植胚胎率、優(yōu)質(zhì)胚胎率和胚胎利用率顯著高于另外兩組，與文獻(xiàn)報(bào)道相一致，說明改良超長方案有助于改善高齡患者的卵子和胚胎質(zhì)量，提高胚胎利用率，使患者可利用的胚胎數(shù)增加，從而提高累積妊娠率。其可能的機(jī)制為：改良超長方案通過低劑量的降調(diào)藥物避免了卵巢的過度抑制，使卵巢對(duì)Gn反應(yīng)性增強(qiáng)，改善了卵泡生長不均勻的情況，提高了胚胎的質(zhì)量。作者還發(fā)現(xiàn)，高齡患者隨著Gn天數(shù)和Gn用量的增加，正常受精率呈降低趨勢(shì)，而異常受精率及未受精率總體上有升高趨勢(shì)，機(jī)制可能與Kuczyski等[19]的報(bào)道相符，經(jīng)大量促排卵藥物生成的卵母細(xì)胞發(fā)生紡錘體異常的幾率增高，引起染色體異常，阻止第一、二極體的排出，使卵子不成熟或成熟阻滯。張軼樂等[20]也認(rèn)為高齡婦女卵母細(xì)胞胞質(zhì)不成熟影響卵母細(xì)胞正常受精。故推測(cè)這一現(xiàn)象可能是年齡和促排卵藥物共同作用的結(jié)果：高齡患者卵巢功能降低，加之使用促排卵藥物，破壞了卵子的發(fā)育調(diào)控和同步化,導(dǎo)致卵子發(fā)育欠成熟，使卵子不受精及阻斷異常受精的作用減弱，但這并不影響胚胎利用率等最終結(jié)果。

綜上所述，低齡EMs患者進(jìn)行IVF-ET助孕時(shí)，采用長方案促排卵效果不佳，可優(yōu)先選擇超長方案促排卵獲得相對(duì)高的著床率和臨床妊娠率；而高齡患者卵巢質(zhì)量下降，易發(fā)生卵巢低反應(yīng)，降調(diào)時(shí)若用藥量過大，會(huì)使卵巢過度抑制，且造成卵泡生長參差不齊，改良超長方案可彌補(bǔ)這一不足，獲得更多同步化的成熟卵子和優(yōu)質(zhì)胚胎，將移植后剩余優(yōu)質(zhì)胚胎加以冷凍，又可提高胚胎利用率，進(jìn)而增加累積妊娠率。

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中圖分類號(hào)R711.6

doi：10.13705/j.issn.1671-6825.2016.02.022

*鄭州市科技局項(xiàng)目340600531813；鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院青年基金