GDP方案治療復發和難治性非霍奇金淋巴瘤的療效觀察

王　浩　張曉波　劉　鋒　劉秋艷　宋艷萍

710003 西安市中心醫院西安市血液病研究所

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GDP方案治療復發和難治性非霍奇金淋巴瘤的療效觀察

王浩張曉波劉鋒劉秋艷宋艷萍

710003 西安市中心醫院西安市血液病研究所

【摘要】目的觀察GDP方案(吉西他濱、順鉑、地塞米松)治療復發和難治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的療效和不良反應。方法回顧性分析用GDP方案治療的19例復發和難治性非霍奇金淋巴瘤患者的臨床資料，包括治療后緩解情況、復發率、生存率以及出現的不良反應。結果19例患者均可評價療效和不良反應，其中完全緩解(CR)5例，部分緩解(PR)5例，穩定(SD)4例，進展(PD)3例，總有效率為52.6%。1年總生存率為48.8%。主要不良反應為骨髓抑制，其中Ⅲ～Ⅳ度中性粒細胞減少發生率為15.8%，Ⅲ～Ⅳ度血小板減少發生率為21.1%，惡心嘔吐反應一般對癥治療可恢復，無治療相關死亡。結論GDP方案治療難治和復發性非霍奇金淋巴瘤療效好，副作用可以耐受，是一種值得進一步推廣的挽救治療方案。

【關鍵詞】吉西他濱；順鉑；非霍奇金淋巴瘤

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:668～669)

非霍奇金淋巴瘤(NHL)近年發病率增長很快，據估計我國每年淋巴瘤新發病例約8.4萬人。其中彌漫大B細胞淋巴瘤占全部 NHL的 30%～40%，是目前發病率增長速度最快的惡性腫瘤[1]。雖然彌漫大B細胞淋巴瘤有用單抗藥物提高了患者生存，但是難治無法緩解和已經多次化療后仍然復發的比例不低，二線解救化療方案的緩解率只有40%～70%，完全緩解率只有20%～30%。近年以來，以吉西他濱、地塞米松聯合順鉑(GDP)或奧沙利鉑(GEMOX)的化療方案對治療失敗的NHL患者顯示出了50%左右反應率[2]。本研究回顧分析了2009～2014年我院用GDP方案化療的復發和難治性非霍奇金淋巴瘤患者19例，評價了GDP方案治療的療效和安全性。

1資料與方法

1.1一般資料

收集了我院2009年1月至2014年1月收治的19例復發和難治性非霍奇金淋巴瘤患者。其中復發14例，難治5例。男性10例，女性9例。中位年齡62歲(47～76歲)。其中B細胞13例，T細胞6例。

1.2治療方法

吉西他濱(江蘇豪森)1 000 mg/m2，靜脈滴注，d1、d8；順鉑(山東齊魯)30 mg/m2，靜脈滴注，d2～d4；地塞米松20 mg/m2，d1～d5；4周為1個治療周期。每2個周期行療效評價和不良反應評價。如出現Ⅳ度骨髓抑制或其他不良反應，下一療程減量或停用。所有患者均進行了2個周期以上的GDP方案化療。

1.3觀察指標

每例患者化療前均進行生化、超聲、CT、MRI影像檢查，2個周期化療后復查影像學檢查評價療效，按照WHO療效和不良反應標準評估，主要觀察終點為有效率(ORR)即達到CR或PR。不良反應標準按WHO抗腫瘤藥物毒性分度評價。

2結果

2.1療效

19例患者均可評價療效(表1)，其中完全緩解(CR)5例，部分緩解(PR)5例，穩定(SD)4例，進展(PD)3例，總有效率52.6%。1年總生存率48.8%。

表1　19例NHL患者GDP方案治療效果/例

2.2不良反應

主要不良反應為骨髓抑制，其中Ⅲ～Ⅳ度血小板減少發生率為29%，Ⅲ～Ⅳ度中性粒細胞減少發生率為19%，惡心嘔吐反應一般對癥治療可恢復，無治療相關死亡，見表2。

表2　19例NHL患者GDP方案治療不良反應(例，%)

2.3隨訪及生存結果

截至2015年2月，18例患者持續隨訪，1例患者失訪。隨訪時間13～60個月，中位隨訪時間14個月，1年總生存率為48.8%。

3討論

近年來，隨著新藥尤其是利妥昔單抗類藥物、RIT靶向放療等技術手段的不斷出現，非霍奇淋巴瘤預后已較以往改善[3]，但仍有部分患者數療程無法緩解歸入難治性病例。尤其前期治療中已經使用過利妥昔單抗的患者，復發后治療從利妥昔單抗中獲益甚少， Martin 等研究了163位R-ESHAP方案補救化療的復發彌漫大B細胞淋巴瘤患者，據其前期治療中是否用過利妥昔單抗分為兩組，多因素分析顯示前期治療中曾使用過利妥昔單抗的患者較未曾使用者療效更差[4]。有研究認為可能與利妥昔單抗治療后導致腫瘤細胞CD20表達缺失有關[5]。

吉西他濱是胞嘧啶核苷衍生物，結構與阿糖胞苷相似，其細胞毒作用主要因其在細胞內由核苷激酶代謝轉化為雙氟脫氧三磷酸胞苷(dfdC、dfdCTP)，摻入DNA使腫瘤細胞DNA斷裂。dfdC具有獨特的自主增強機制：代謝活化的dfdC產物對核苷激酶親和力更高，穿透靶細胞膜能力更強，藥物排泄更慢，從而使活化的核苷在細胞內長時間高水平積聚，并通過阻止核苷酸還原酶活性抑制DNA的合成，降低細胞內核苷酸池內的濃度。dfdCTP在細胞內濃度遞增與劑量呈線性相關，有研究表明細胞內dfdC活化代謝產物濃度能達到阿糖胞苷代謝物濃度的20倍[6]使吉西他濱比大劑量阿糖胞苷有更強的細胞毒作用，更輕的骨髓毒性[7]1999年Fossa等[8]首次報道吉西他濱單藥治療31例復發難治性侵襲淋巴瘤，ORR為19%。2010年Aribi等[9]在一項前瞻性隨機研究中報道GDP方案的ORR、無進展生存(PFS)率、EFS率均優于ESHAP方案(63%比55%，20.5%比10.9%，19.7%比11.1%)，不良反應也較ESHAP方案輕。

本研究中GDP方案治療的19例非霍奇金淋巴瘤患者均為復發和難治性，總有效率52.6%。1年總生存率48.8%。本研究中GDP方案ORR為52.6%，與國外數據近似。本組患者主要不良反應為骨髓抑制，經輸血支持并加用G-CSF、IL-11等逐漸恢復，惡心嘔吐反應均比較輕微，一般用托烷司瓊等中樞性鎮吐藥對癥治療均可減輕或消失，肝腎功損害經積極保肝護腎等內科治療均好轉，無治療相關死亡。本研究顯示GDP方案治療難治和復發性非霍奇金淋巴瘤療效好，副作用可以耐受，是值得進一步推廣的挽救治療方案。

參考文獻

[1]中華醫學會血液學分會、中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會.中國彌漫大B細胞淋巴瘤診斷與治療指南(2013年版)〔J〕.中華血液學雜志， 2013，34(9):816-819.

[2]Martelli M，Ferreri AJ，Agostinelli C，et al.New drugs for aggressive B-cell and T-cell lymphomas 〔J〕.Crit Rev Oncol Hematol，2013，87(2):146-171.

[3]Buchegger F，Prior JO，Allenbach G，et al.Longer intervals between hematopoietic stem cell transplantation and subsequent 90Y-ibritumomab radioimmunotherapy may correlate with better tolerance〔J〕.Clin Nucl Med， 2012， 37(10):960-964.

[4]Martin A，Conde E，Arnan M，et al.R-ESHAP as salvage t-

herapy for patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma：the influence of prior exposure to rituximab on outcome，A GEL/TAMO study〔J〕.Haematologica，2008，93(12):1829-1836.

[5]Kennedy GA，Tey SK，Cobcroft R，et al.Incidence and nature of CD20-negative relapses following rituximab therapy in aggressive B-cell non-Hodgkin"s lymphoma：a retrospective review〔J〕.Br J Haematol，2002，119(2)：412-416.

[6]Heinemann V，Hertel LW，Grindey GB，et al.Comparison of the cellular pharmacokinetics and toxicity of 2'，2'-difluorodeoxycytidine and 1-beta-D-arabinofuranosylcytosine〔J〕.Cancer Res， 1998，48(14):4024-4031.

[7]Plunkett W，Huang P，Searcy CE，et al.Gemcitabine：preclinical pharmacology and mechanisms of action〔J〕.Semin Oncol，1996，23(5 Suppl 10)：3-15.

[8]Fossh A，Santoro W，Hiddemann L，et al.Gemcitabine as a single agent in the treatment of relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma〔J〕.J Clin Oncol，1999，17(12)：3786-3792.

[9]Aribi M，Mesli N，Remla N，et al.Gemcitabine and treatment of diffuse large B-cell lymphoma in relapsed or refractory elderly patients:a prospective randomized trial in Algeria〔J〕.J Cancer Res Ther，2010，6(1):41-46.

(編輯：吳小紅)

Efficacy of GDP Regimen for Relapsed and Refractory Non-Hodgkin's Lymphoma

WANGHao,ZHANGXiaobo,LIUFeng,etal.Xi'anCentralHospital,Xi'anInstituteofHematology,Xi'an,710003

【Abstract】ObjectiveTo investigate the efficacy and adverse reactions of GDP regimen (gemcitabine、cisplatin、dexamethasone) for relapsed and refractory non-Hodgkin's lymphoma (NHL).MethodsA retrospective analysis of clinical data of 19 cases of relapsed and refractory non-Hodgkin's lymphoma patients treated with GDP regimen were conducted,including the treatment of post-remission,relapse rate,survival,and adverse reactions.Results Efficacy and adverse reactions of 19 patients were evaluable,including complete remission (CR) 5 cases,partial remission (PR) 5 cases,stable (SD) 4 cases,progression (PD)3 cases,the total efficiency was 52.6%.1-year overall survival rate was 48.8%.The main side effects was myelosuppression,the incidence rate of Ⅲ～Ⅳ degree of neutropenia was 15.8%,the incidence rate of Ⅲ～Ⅳ degree of thrombocytopenia was 21.1%,nausea and vomiting were generally recoverable symptom,and there was no treatment-related deaths.ConclusionGDP regimen for refractory and relapsed non-Hodgkin's lymphoma is effective,side effects can be tolerated,and it is worthy of further promotion of a salvage regimen.

【Key words】Gemcitabine;Cisplatin;Non-Hodgkin's lymphoma

(收稿日期2015-06-02修回日期 2015-12-12)

中圖分類號：R733.4

文獻標識碼：A

文章編號：1001-5930(2016)04-0668-02

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.04.046