GMP附錄生效前計算機化系統合規策略探討

鄭茜+嚴偉民

摘 要 《藥品生產質量管理規范附件-計算機化系統》是藥品生產企業所必需遵循的重要法規之一。對于法規生效之前已經投入使用的計算機化系統，本文參考了歐盟、PIC/S及FDA對此類計算機化系統的要求，結合本人經驗提出了系統合規計劃的策略。

關鍵詞 法規生效前計算機化系統 設備清單 差距分析

中圖分類號：R951 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2016）05-0069-03

Compliance strategy for legacy computerized system used before the implementation of GMP Annex

ZHENG Xi1， YAN Weimin2

[1. Sinopharm Geptech（Shanghai） Engineering Co. Ltd.， Shanghai 200235， China；

2. School of Pharmacy， Fudan University， Shanghai 201203， China]

ABSTRACT 《Chinese GMP Annex-computerized system》 is one of the fundamental regulations which should be followed by the pharmaceutical industry. The strategy for the compliance of legacy computerized system， which has been used before the regulation becomes effective， is proposed by referring to the foreign customs including EU GMP， PIC/S and FDA and moreover combining our previous project knowledge.

KEY WORDS legacy computerized； system inventory； gap analysis

國家食品藥品監督管理總局頒布的《藥品生產質量管理規范附件-計算機化系統》于2015年12月1日生效執行，法規對制藥企業計算機化系統提出了全面的要求，包括人員，驗證，系統等。為了符合法規要求，保證產品質量，計算機化系統產生的數據需保證完整性，準確性，可獲得性及可追溯。目前許多企業面臨的問題是在法規生效前就已經投入使用的原有計算機化系統應該如何合規，筆者參考歐盟（EU）、FDA以及PIC/S的要求，結合本人經驗對GMP附錄生效前原有系統合規計劃提出了行動策略。

1 關鍵概念

1.1 計算機化系統

計算機化系統由一系列硬件和軟件組成，以滿足特定的功能[1]。

1.2 計算機系統

一組計算機軟件及其配套硬件，其設計以滿足特定的一項功能或一組功能[2]。根據PIC/S 指南，計算機化系統如圖1。

1.3 法規生效前就已經投入使用的原有計算機化系統

系統已經使用了一段相當長的時間。在系統的開發及調試階段，因為種種原因，缺失了一部分文件和記錄來表明系統充分符合現行GMP要求。而且，由于使用的時間過長，系統可能沒有正式的驗證記錄[3]。

2 國外規范介紹

2.1 FDA

1997年，美國聯邦法規21章 第11款（以下簡稱part 11）關于電子記錄、電子簽名正式頒布并生效[4]。為了讓企業能理解并順利執行part 11， FDA從1997年開始發布了一系列的合規性指導文件草案，對其進行解釋說明。經實踐后在2003年正式頒布了行業指導文件：Part 11 關于電子記錄、電子簽名的范圍和應用[5]。

FDA對在part 11生效前就已經投入使用的系統提出數據分類，指出經過評估后完全替代紙質記錄的電子記錄才符合part 11，并指出了合規的幾個要素：

1）計算機化系統的驗證需基于系統影響性，并評估電子簽名和電子記錄的準確性，可靠性，可獲取性及真實性。

2）定義審計跟蹤是1份帶有時間印章，計算機自動生成的文件，此文件能記錄數據的創建，修改或刪除。

3）法規生效前系統如能證明有效地保證記錄的有效性和完整性，可以不采用part 11。

2.2 EU

2011年，EU GMP頒布實施了Annex 11 計算機化系統，在隨后官網中發布的問題與回復中，針對如何實施法規生效前就已經投入使用的系統再驗證，官方給出的回復是在需求文件和差距分析中決定該系統再驗證的項目和要求。

同時，歐洲合規研究院（European compliance academy，ECA）也提出對于沒有審計跟蹤功能的系統，在進行風險評估后，如果數據被修改的可能性很低，則可以接受以日志的形式代替審計跟蹤[6]。

2.3 PIC/S

2007年，PIC/S頒布生效了“GxP”環境下計算機化系統良好實踐指南，對計算機化系統進行了明確定義，并對軟件分類評估給出了詳細指導[2]。

3 我國法規生效前就已經投入使用的原有計算機化系統合規策略

國外的做法為我們提供了借鑒，但因為法規的不同，我國的法規生效前就已經投入使用的原有系統合規不能全盤照搬國外的做法，必須針對我國的《藥品生產質量管理規范附件-計算機化系統》進行，筆者總結了自己的經驗提出以下合規步驟。

3.1 系統分類

系統分類包括：系統識別，系統影響性分類，電子簽名、電子記錄分類，數據分類，軟件分類，計算機化性能分類及控制需求分類。系統分類的目的是得出系統的控制需求。

3.2 系統功能性風險評估

根據用戶需求及功能規范文件中對系統的功能及操作流程的風險進行推測，風險推測基于潛在的失效模式，并識別GxP 相關的結果。在風險評估后識別高風險關鍵

的功能[7]。

3.3 差距分析

差距分析的目的是將系統現有的性能與功能通過與檢查標準進行對比，找到差距。

法規生效前原有計算機化系統的檢查標準可分為2大類：控制需求及關鍵功能。控制需求分為校準，系統安全，數據備份及檢查，審計跟蹤，關鍵功能。其中系統安全又分為物理與環境安全、網絡安全、操作系統安全、應用程序安全、數據保護、程序控制及控制策略。計算機化系統的關鍵功能是通過保證工藝性能和產品質量的一系列有計劃的控制來實現的。如滅菌柜需保證在適當模式下，得到相應無菌期望的產品。樓宇控制系統，需具備通過控制空調系統，以達到溫濕度控制的目的。這部分功能因為與工藝直接相關，必須通過功能風險評估以識別其關鍵部件及關鍵工藝參數（包括操作流程及外圍環境）。

3.4 整改措施

根據差距分析識別出的系統合規過程中急需解決的問題，進行逐項整改。整改行動分為以下程序：建立整改小組，制定整改計劃及方案，整改實施，整改方案批準，整改報告及其審批。

4 結語

法規生效前的原有計算機化系統因為種種原因，可能缺失了一部分文件和記錄來表明系統充分符合現行GMP要求。但所有計算機化系統對于數據的完整性和安全性的要求都是一致的，所以對于法規生效前系統進行系統評估得出控制需求，然后通過差距分析，制定整改措施，并對整改情況進行審核，是法規生效前系統合規操作的核心步驟。

參考文獻

[1] 國家食品藥品監督管理總局.藥品生產質量管理規范附件-計算機化系統[EB/OL]. [2015-12-15]. http：//www.sda. gov.cn/WS01/CL0087/120500.html.

[2] Pharmaceutical inspection convention & pharmaceutical inspection cooperation scheme. Good practice for computerised system in regulated “GxP” environment [EB/ OL]. [2015-12-15]. http：//www.picscheme.org/publication. php.

[3] International society for pharmaceutical engineering. GMAP5 a risk-based approach to compliant GxP computerised systems[EB/OL]. [2015-12-15]. http：// www2.ispe.org/imis/ISPE/Store/Category_Search_Results. aspx？InitialText=GAMP%205.

[4] Food and drug administration department of health and human services. 21 CRF PARTS 11 electronic record； electronic signature [EB/OL] . [2015-12-15]. http：//www.ecfr.gov/cgibin/text-idx？SID=3ee286332416f26a91d9e6d786a604ab&mc=true&tpl=/ecfrbrowse/Title21/21tab_02.tpl.

[5] U.S. food and drug administration. Guidance for Industry Part 11，electronic record； electronic signature-scope and application [EB/OL] . [2015-12-15]. http：//www.fda.gov/ regulatoryinformation/guidances/ucm125067.htm.

[6] European compliance academy. GMP advisor- the GMP question &answers guide version 01 april 2014[EB/OL] .[2015-12-15]. http：//www.gmp-compliance.org/eca_gmpguide.html.

[7] International conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use. Q9 quality risk management [EB/OL] . [2015-12-15]. http：//www.ich.org/home.html.