我國近10年來主要致病菌“ESKAPE”的檢出率及耐藥率的變化

孟現民+董平+張永信

摘 要 目的：介紹我國近10年來屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和大腸埃希菌（Enterococcus faecium， Staphylococcus aureus， Klebsiella pneumoniae， Acinetobacter baumannii， Pseudomonas aeruginosa， and Escherichia coli， ESKAPE）這6種主要致病菌的檢出率及耐藥率的變化。方法：檢索并下載2005—2014年的中國細菌耐藥監測數據，使用EXCEL軟件對每年臨床分離的菌株總數，革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和ESKAPE的占比，以及上述6種主要致病菌的檢出株數、所占比例和耐藥情況等進行統計、分析。結果：ESKAPE的占比由2005年的58.0%上升至2014年的68.4%。屎腸球菌的檢出率為3% ～ 4%，對萬古霉素的耐藥率小幅上升；耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的檢出率逐年下降，2014年的占比為44%；產廣譜β-內酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases， ESBLs）肺炎克雷伯菌的檢出率由2007年的44.9%下降至2014年的29.9%；鮑曼不動桿菌的檢出率由2005年的8.1%上升至2014年的10.3%，對美羅培南的耐藥率由2005年的39.0%上升至2014年的66.7%，另有1.0% ～ 1.9%的菌株對多黏菌素B耐藥；銅綠假單胞菌的檢出率呈緩步下降趨勢，近5年均維持在10%左右，對美羅培南的耐藥率也緩步下降至2014年的24.3%；產ESBLs大腸埃希菌的占比基本維持在55%左右。結論：近10年來金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和大腸埃希菌的耐藥性得到一定程度的遏制，但屎腸球菌和鮑曼不動桿菌的耐藥性仍呈上升趨勢。

關鍵詞 抗菌藥物 耐藥菌 檢出率 耐藥率

中圖分類號：R181.32； R378 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2016）05-0011-04

Changes of the detective rate and drug resistance rate of main drug-resistant bacteria “ESKAPE” during 2005-2014 in China

MENG Xianmin1*， DONG Ping1， ZHANG Yongxin2**

（1. Department of Pharmacy， Shanghai Public Health Clinical Center， Shanghai 201508， China；

2. Department of Infectious Diseases， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Objective： To introduce the changes of the detective rate and drug resistance rate of Enterococcus faecium， Staphylococcus aureus， Klebsiella pneumoniae， Acinetobacter baumannii， Pseudomonas aeruginosa， and Escherichia coli （ESKAPE） in the past ten years in China. Methods： The bacterial resistance surveillance data in China from 2005 to 2014 were downloaded and analyzed using Microsoft Excel 2010， including the total clinically isolated strains， the ratio of Gram-positive bacteria， Gram-negative bacteria and ESCAPE， and the number， ratio as well as drug resistance of ESKAPE. Results： ESKAPE accounted for 58% in 2005 and increased to 68.4% in 2014. The detective rate of Enterococcus faecium was 3% ～ 4%， and the drug resistance rate to vancomycin had a slight increase. The detective rate of methicillin-resistant Staphylococcus aureus decreased year by year， down to 44% in 2014. The strains producing extended-spectrum β-lactamases （ESBLs） in Klebsiella pneumoniae decreased from 44.9% in 2007 to 29.9% in 2014. The detective rate of Acinetobacter baumannii increased from 8.1% in 2005 to 10.3% in 2014， and the resistance rate to meropenem increased from 39.0% in 2005 to 66.7% in 2014， and also increased slightly to polymyxin B. The detective rate of Pseudomonas aeruginosa showed a declining trend， maintained at around 10% in nearly five years. And the resistance rate of Pseudomonas aeruginosa to meropenem declined to 24.3% in 2014. Strains of Escherichia coli producing ESBLs kept at around 55%， almost unchanged in ten years. Conclusion： The drug resistance of Staphylococcus aureus， Klebsiella pneumoniae， Pseudomonas aeruginosa and Escherichia coli was effectively inhibited， but Enterococcus faecium， Acinetobacter baumannii continued to show a rising trend.

KEY WORDS antibacterial agents； drug-resistant bacteria； detective rate； resistance rate to antibacterial agents

抗菌藥物的出現和發展對人類戰勝各種感染性疾病有著至關重要的作用，而細菌耐藥性的產生既是細菌進化和生存的手段，也是使用抗菌藥物后不可避免的結局之一。此外，抗菌藥物的不合理使用亦是加速這一結局產生的重要原因之一[1]。目前，耐藥菌感染治療已成為臨床醫師必須直面的嚴峻挑戰之一，尤其是屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和大腸埃希菌（Enterococcus faecium， Staphylococcus aureus， Klebsiella pneumonia， Acinetobacter baumannii， Pseudomonas aeruginosa， and Escherichia coli， ESKAPE）的耐藥問題已成為全球重要的公共衛生問題之一[2-3]。對耐藥ESKAPE感染，不僅臨床上可選用的治療藥物非常有限，而且患者的發病率和死亡率也明顯更高[4]。本文統計、分析我國近10年來耐藥ESKAPE的檢出率、耐藥性變化及其感染治療用藥選擇，以為同行了解這些耐藥菌的流行病學變化情況、及時診斷和治療感染患者提供必要的參考。

1 資料與方法

以中國知網（http：//www.cnki.net/）為目標數據庫，以“細菌耐藥性監測”、“CHINET”為檢索詞，檢索并下載由中國細菌耐藥監測網（Chinese Antimicrobial Resistance Investigation Net， CHINET）發表在《中國感染與化療雜志》上的2005—2014年中國細菌耐藥監測數據。其中，2005年的數據來自8家三級綜合教學醫院，之后CHINET成員單位逐步擴充至2014年的17家三級醫院，包括15家綜合醫院、2家兒童專科醫院。各CHINET成員單位按統一的方案，采用統一的試驗材料、方法和判斷標準進行細菌藥敏試驗。本文使用Excel軟件對細菌的耐藥監測數據[5-14]進行統計、分析，具體項目包括：①每年檢出的菌株總數和革蘭陽性菌、陰性菌的菌株數及占比；②每年檢出的屎腸球菌菌株數、占比及其對萬古霉素的耐藥率；③每年檢出的金黃色葡萄球菌菌株數、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillinresistant Staphylococcus aureus， MRSA）菌株數及占比；④每年檢出的肺炎克雷伯菌菌株數、產廣譜β-內酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases， ESBLs）肺炎克雷伯菌菌株數及占比；⑤每年檢出的鮑曼不動桿菌菌株數、占比及其對美羅培南、頭孢哌酮-舒巴坦和多黏菌素B的耐藥率；⑥每年檢出的銅綠假單胞菌菌株數、占比及其對美羅培南、頭孢哌酮-舒巴坦和多黏菌素B的耐藥率；⑦每年檢出的大腸埃希菌菌株數、產ESBLs大腸埃希菌菌株數及占比。

2 結果

2.1 臨床分離菌株的總數以及革蘭陽性菌、陰性菌和ESKAPE的占比

近10年來CHINET成員單位監測的臨床分離菌株總數呈逐年上升趨勢，由2005年的22 774株逐步上升至近兩年的80 000株左右（表1）。其中，分離到的革蘭陽性菌菌株數占比呈下降趨勢，由2005年的33.1%逐步下降至2014年的27.4%，但分離到的革蘭陰性菌占比卻呈上升趨勢，由2005年的66.9%上升至2014年的72.6%。分離到的ESKAPE占比也呈逐步上升趨勢，由2005年的58.0%上升至2014年的68.4%。

2.2 屎腸球菌和金黃色葡萄球菌的檢出率、占比及耐藥率

近10年來屎腸球菌的檢出率的變化不大，基本維持在3% ～ 4%，但其對萬古霉素的耐藥率卻有所上升，由2005、2006年的1.4%、1.1%上升至2013、2014年的3.1%、4.4%；金黃色葡萄球菌的檢出率沒有明顯變化，基本維持在9% ～ 10%，其中MRSA菌株的占比呈逐步下降趨勢，由2005年的69.2%下降至2014年的44.0%（表2）。

2.3 大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的檢出率、占比及其中產ESBLs菌株的占比

近10年來大腸埃希菌的檢出率呈緩慢上升趨勢，由2005年的16.5%逐步上升至近5年的20%左右，其中除2005和2011年外，產ESBLs菌株的占比基本穩定在55%左右；肺炎克雷伯菌的檢出率也呈緩慢上升趨勢，由2005年的9.8%逐步上升至2014年的14.3%，但其中產ESBLs菌株的占比卻有所下降，由最高2007年的44.9%下降至2014年的29.9%（表3）。

2.4 銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌的檢出率、占比及耐藥率

近10年來銅綠假單胞菌的檢出率有所下降，由最高2006年的14.1%下降至近5年的10%左右，其中對美羅培南的耐藥率也有所下降，由最高2006年的34.1%下降至2014年的24.3%，但近4年來已有0.7% ～ 2.4%的菌株對多黏菌素B耐藥；鮑曼不動桿菌的檢出率有所上升，由2005—2008年的8%左右上升至近5年的10%左右，其中對美羅培南的耐藥率也明顯上升，由2005年的39%上升至2014年的66.7%，且近4年來己有1.0% ～ 1.9%的菌株對多黏菌素B耐藥（表4）。

3 討論

從對上述臨床分離菌的監測數據可知，近10年來國內臨床送檢標本中的革蘭陽性菌和陰性菌檢出率的變化不大，分別占30%和70%左右。但其中ESKAPE的占比卻較高并呈逐步上升趨勢，2014年更是達到了68.4%。由于ESKAPE是臨床上的常見致病菌且其中耐藥菌株占比較高，故可說明耐藥菌感染已成為普遍現象并有加重趨勢，這也凸顯出加強抗菌藥物臨床管理、提高抗菌藥物合理使用水平的必要性和緊迫性[15-16]。

金黃色葡萄球菌和屎腸球菌是革蘭陽性菌中最主要的兩種致病菌，近年來的檢出率沒有太大的變化。腸球菌屬中最常見的致病菌是糞腸球菌和屎腸球菌，后者的耐藥性高于前者[17]。屎腸球菌的檢出率雖維持在3% ～ 4%，但對萬古霉素的耐藥率卻有所上升，2014年己達到4.4%。對耐萬古霉素的屎腸球菌感染僅有利奈唑胺、達托霉素等個別抗菌藥物治療有效，且治療成本較高，因此屎腸球菌的耐藥問題值得臨床關注。MRSA對現有的所有β-內酰胺類抗菌藥物均耐藥，僅萬古霉素、替考拉寧和利奈唑胺等有限的抗菌藥物對其有抗菌活性[18]。令人欣喜的是，MRSA的占比呈逐年下降趨勢，2014年為44%，達近10年來最低，這可能是近年來加強抗菌藥物臨床應用管理的成效之一。

腸桿菌科細菌是檢出率最高的一類致病菌，常見的主要包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、沙門菌、志賀菌和奇異變形桿菌等，其中產ESBLs菌株對青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、喹諾酮類抗菌藥物和復方磺胺甲噁唑的耐藥率均顯著高于非產ESBLs菌株[19-20]。大腸埃希菌是檢出率最高的腸肝菌科細菌，其檢出率由2005年的16.5%逐步上升至近5年的20%左右，仍為臨床最常見的致病菌，但其中產ESBLs菌株的占比還維持在55%左右，變化不大。肺炎克雷伯菌的檢出率上升明顯，2014年已達14.3%，但其中產ESBLs菌株的占比由最高2007年的44.9%下降至2014年的29.9%，這同樣可能與近年加強了抗菌藥物臨床應用管理有關。對產ESBLs的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌感染，目前最有效的治療藥物為碳青霉烯類抗菌藥物，也可根據藥敏試驗結果選用β-內酰胺酶抑制劑復合制劑或頭孢西丁治療[18]。

銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌是不發酵糖的革蘭陰性桿菌，它們的耐藥菌株所致感染治療也是臨床上很棘手的問題。銅綠假單胞菌感染治療目前可選用的抗菌藥物較多，包括頭孢他啶、頭孢吡肟、環丙沙星、碳青霉烯類抗菌藥物、氨基糖苷類抗菌藥物、廣譜青霉素類抗菌藥物以及第三代頭孢菌素類抗菌藥物與β-內酰胺酶抑制劑復合制劑等，但對耐多藥銅綠假單胞菌感染的治療比較困難，需聯合用藥或使用多黏菌素類抗菌藥物治療[18]。可喜的是，銅綠假單胞菌的檢出率呈緩慢下降趨勢，近5年維持在10%左右，同時其對美羅培南的耐藥率也呈緩慢下降趨勢。鮑曼不動桿菌的耐藥性在ESKAPE中最嚴重，2014年不僅檢出率上升至10.3%，對美羅培南的耐藥率也達66.7%，并有1.9%的菌株對多黏菌素B耐藥。對鮑曼不動桿菌感染可選用含舒巴坦的復合制劑聯合半合成四環素類抗菌藥物治療，對嚴重耐藥鮑曼不動桿菌感染則需使用多黏菌素類抗菌藥物或替加環素治療[18，21]。

國外從20世紀90年代開始重視耐藥菌問題，隨后采取了一系列行之有效的措施，2011年世界衛生組織“世界衛生日”的主題就是“今天不采取行動，明天就無藥可用”。我國衛生部從2004年開始先后印發了《抗菌藥物臨床應用指導原則》、《關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知》和《抗菌藥物臨床應用管理辦法》等文件，并于2011—2013年在全國范圍內開展了為期3年的“全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動”，對規范我國的抗菌藥物臨床應用行為、提高抗菌藥物合理用藥水平以及遏制細菌耐藥性發展起到了積極的作用[22]。近10年來，ESKAPE中的MRSA以及產ESBLs的肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌的檢出率逐年下降，這些可能與我國加強了抗菌藥物臨床應用管理有關。不過，我們應重視屎腸球菌對萬古霉素的耐藥率上升、鮑曼不動桿菌的檢出率逐年上升及其對美羅培南和多黏菌素B的耐藥性均上升等問題。我們今后仍須繼續加強抗菌藥物的臨床應用管理、不斷提高抗菌藥物合理用藥的水平，以有效延長抗菌藥物的使用壽命、有效遏制細菌耐藥性的發展。同時，我們還應加強新型抗菌藥物的研發，以應對耐藥菌、甚至泛耐藥菌所致感染帶來的挑戰。

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