靜脈注射丙種球蛋白對川崎病患兒炎癥反應及氧化應激反應的影響

谷志宏

(湖北省武漢市第九醫院, 湖北 武漢, 430080)

?

靜脈注射丙種球蛋白對川崎病患兒炎癥反應及氧化應激反應的影響

谷志宏

(湖北省武漢市第九醫院, 湖北 武漢, 430080)

摘要:目的探討靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)對川崎病患兒炎癥反應及氧化應激反應的影響。方法 選取90例川崎病的患兒，隨機分為A組、B組、C組，每組30例。A組靜脈注射IVIG 1g/(kg·d)，B組IVIG 2 g/(kg·d)，C組IVIG 3 g/(kg·d)。比較3組的癥狀緩解情況、炎癥反應、氧化應激、冠脈損傷及不良反應。結果 B組和C組的臨床癥狀的消退時間、住院時間均顯著短于A組(P<0.05), TNF-α、IL-6、IL-10、MDA均顯著低于A組(P<0.05)，SOD、GSH-Px顯著高于A組(P<0.05)。A組冠脈損傷的發生率顯著高于B組和C組(P<0.05)。結論 IVIG 2 g/(kg·d)劑量能顯著緩解川崎病患兒的炎癥反應和氧化應激損傷，減少冠脈損傷。

關鍵詞:靜脈注射; 丙種球蛋白; 川崎病; 炎癥反應; 氧化應激

川崎病是皮膚黏膜淋巴結綜合征，可侵犯全身中小型血管，引起血管炎性病變。目前，川崎病的病因、病理機制尚未完全清楚，炎性介質和氧化性損傷起著關鍵性的作用[1-2]。川崎病的治療目的在于盡可能地減輕全身炎性反應，緩解臨床癥狀，降低冠狀動脈損害程度[3]。本研究探討不同劑量的靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)對川崎病患者炎癥反應及氧化應激反應的影響，報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取本院2014年6月—2015年4月收治的川崎病患兒90例，納入標準: ① 符合2004年美國心臟協會(AHA)中KD診斷標準[4]; ② 家長同意治療方案; ③ 首發病例; ④ 心、肝、腎及內分泌系統疾病; ⑤ 無特殊病史記載，近期無發熱或其他感染性疾病; ⑥ 未合并有冠脈損害; ⑦ 無丙種球蛋白過敏或不適。排除標準: ① 病程10 d以上或4 d以下; ②入院前經不正規的IVIG或阿司匹林治療; ③ 有心臟病史或先天心臟疾病; ④ 血液系統疾病; ⑤ 其他發熱性疾病和出疹性疾病。所有患兒中男58例，女32例，年齡7個月～10歲，平均(3.5±1.2)歲，病程4～10 d，平均(6.5±2.5) d; Ⅰ期36例, Ⅱ期27例，Ⅲ 20例，Ⅳ期7例。采用隨機編號的方法將患兒分為A組、B組、C組，每組30例。3組患兒的性別、年齡、病程、分期等一般資料無顯著差異(P>0.05)。

1.2方法

所有患兒入院確診后，均立即口服阿司匹林，發熱期間劑量為30～50 mg/(kg·d), 待炎性反應控制且熱退3 d后減半，2周后劑量改為3～5 mg/(kg·d)，直至血小板及紅細胞沉降率恢復正常，總療程6～8周。在此基礎上，A組單次靜脈注射IVIG(成都生物制品研究所) 1 g/(kg·d), B組IVIG 2 g/(kg·d)，C組IVIG 3 g/(kg·d)。有合并癥的患兒給予相應的處理[5]。

1.3觀察指標

① 臨床癥狀緩解時間：觀察患兒的主要臨床癥狀，包括發熱、黏膜充血、手足腫脹、淋巴結腫大。② 炎癥反應：于治療前及治療后空腹采血3 mL，常溫離心10 min，取血清置-80℃冰箱中保存待檢。檢測指標包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平、白細胞介素-6 (IL-6)、白細胞介素-10(IL-10)，采用酶聯免疫吸附(ELISA)法測定。所有試劑盒由北京北方偉業公司提供，嚴格按照操作說明進行。③ 氧化應激指標：標本采集方法同炎性因子，指標包括超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MAD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)。SOD采用黃嘌呤氧化酶法測定，MDA采用硫代巴比妥酸比色法測定，GSH-Px采用高效液相色譜與質譜法測定。以上所有試劑盒均購自武漢博士德生物制藥有限公司，嚴格按照操作說明進行。④ 住院時間：出院的標準為患兒的生化指標接近正常，臨床癥狀、體征顯著緩解，醫生同意出院，患兒及其家屬有出院意愿。⑤ 冠狀動脈損傷[6]：所有患兒治療后隨訪3個月，采用超聲心動圖檢測。判定標準為：輕度損傷為<3歲者冠脈直徑≥2.5 mm, 3～9歲者冠狀動脈直徑≥3 mm～<4 mm; 中度損傷：冠脈直徑4～7 mm; 重度損傷：冠脈直徑≥9 mm。⑥ 不良反應：患兒治療期間常規行血尿、糞便常規、肝腎功能、心電圖、心肌酶學、心臟彩超等檢查。

1.4統計學處理

2結果

2.13組患兒癥狀改善時間及住院時間比較

B組和C組的發熱、黏膜充血、手足腫脹、淋巴結腫大的消退時間以及住院時間均顯著短于A組(P<0.05)。見表1。

表1　3組患兒癥狀改善時間及住院時間比較　d

與A組比較,P<0.05。

2.23組患兒治療前后炎性因子水平比較

3組患兒治療前的TNF-α、IL-6、IL-10比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。3組治療后上述指標均較治療前顯著改善，且B、C組均顯著低于A組(P<0.05)。見表2。

表2　3組患兒治療前后炎性因子水平比較±s)　μg/L

與治療前比較, *P<0.05; 與A組比較, #P<0.05。

2.33組患兒治療前后抗氧化功能指標比較

3組患兒治療前的SOD、MDA、GSH-Px比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。3組治療后上述指標均較治療前顯著改善，且B、C組SOD、GSH-Px高于A組，MDA低于A組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3　3組患兒治療前后抗氧化功能指標比較±s)

與治療前比較, *P<0.05; 與A組比較, #P<0.05。

2.43組患兒冠狀動脈損傷程度比較

A組、B組、C組的冠脈損傷發生率分別為33.3%(10/30)、6.7%(2/30)、3.3%(1/30)，A組的發生率顯著高于B組和C組(P<0.05)。

2.53組患兒不良反應比較

A組治療過程中無明顯不良反應。B組治療過程中有2例出現惡心、頭痛。C組治療過程中有3例出現頭痛、心慌、惡心，1例出現黏液度突然增加。C組不良反應患兒例數多于A組，差異有統計學意義(P<0.05)。

3討論

川崎病又稱小兒皮膚黏膜淋巴結綜合征，是一種以全身血管炎為主要病變的疾病。川崎病以皮疹、發熱、頸部非膿性淋巴結腫、眼結膜及口腔黏膜彌漫充血等為特征，容易侵犯冠狀動脈，嚴重者可誘發冠狀動脈擴張及冠狀動脈瘤，甚至導致猝死[7-8]。川崎病采用抗生素治療是無效的，皮脂激素可減輕發熱癥狀，但治療時間較長，可能會導致冠脈損傷。非甾體類抗炎藥能夠減輕患兒的炎癥反應，但不能有效降低該病對冠脈的損害性。早期應用IVIG可有效控制患兒急性期的癥狀，一般認為發病10 d內IVIG的治療效果較好，其能有效退熱，改善患兒的臨床癥狀，降低冠脈損傷率[9]。因此，國內外學者[10]多建議患兒一旦確診為川崎病，應立即給予靜滴或靜注IVIG治療。

目前，有關IVIG治療川崎病的機制尚不完全明確。本研究結果顯示，川崎病患兒經靜脈注射IVIG后，炎性因子TNF-α、IL-6、IL-10水平顯著下降，氧化應激指標SOD、MDA、GSH-Px顯著改善(P<0.05)。異常活化的T細胞和單核細胞釋放細胞因子、炎性介質導致的血管損傷是川崎病發病的重要環節[11]。TNF-α可促進T細胞產生各種炎癥因子，進而促進炎癥反應的發生，是機體炎癥及免疫應答的重要調節因子。IL-6、IL-10也是促炎細胞因子，適量分泌有助于維持免疫平衡，但過度分泌可造成機體損傷，其中IL-6可能參與了冠狀動脈瘤的形成[12]，而IL-10在診斷川崎病冠脈損傷方面有較高的價值。以上幾種炎性細胞因子協同作用導致血管損傷。IVIG可能通過降低炎性反應而減輕其對血管損傷的影響[13]。一方面是由于IVIG可抑制B淋巴細胞的活性，直接抵抗毒素對血管細胞的損傷；另一方面，其可競爭性地結合血管壁上的受體，減少免疫復合物的沉積，還能影響血小板的釋放和聚集，進而降低小血管炎發生率[14-15]。

氧化應激是因為活性氧過度產生與抗氧化防御機制減弱造成的，二者失衡造成的組織損傷也是導致川崎病血管損傷的重要基礎[16]。川崎病患兒體內氧化應激升高而導致血管內皮過氧化作用增強，急性期受損的血管內壁釋放各種氧自由基和細胞因子導致氧化性損傷，進一步加重了血管損害。SOD、MDA、GSH-Px是氧化應激的典型代表因子，SOD可有效清除超氧陰離子自由基，GSH-Px可阻斷超氧化陰離子細胞類脂過氧化對組織的損害作用，MDA可反映集體細胞受自由基攻擊的嚴重程度[17]。采用IVIG治療后，川崎病患兒的氧化應激指標得到了改善，這一方面是IVIG降低了血管炎性介質的水平，減輕了血管損傷；另一方面提示IVIG可能通過某種途徑促進了SOD、GSH-Px分泌，降低了MDA的水平。

本研究還探討了不同劑量的IVIG的療效，結果發現IVIG 2 g/(kg·d)與3 g/(kg·d)在改善患兒的臨床癥狀、炎性因子水平、氧化應激水平、縮短患兒的住院時間、減輕冠脈損傷方面效果相當，且均優于1 g/(kg·d)。有研究[18]也主張用大劑量的IVIG以迅速緩解患兒的臨床癥狀和氧化應激水平，但大劑量IVIG治療會突然增加血液黏度和血栓栓塞的風險。本研究中3 g/(kg·d)的不良反應較多，而且費用昂貴。因此，IVIG 2 g/(kg·d)可作為標準的治療方法。

綜上所述，IVIG 2 g/(kg·d)與3 g/(kg·d)療效相當，能夠顯著緩解川崎病患兒的炎癥反應和氧化應激損傷，減少冠脈損傷，但前者用量小，可減少大劑量應用帶來的風險。

參考文獻

[1]林加斌. 小兒川崎病38例臨床分析[J]. 中國基層醫藥, 2013, 20(10): 1563.

[2]Freeman AF, Shulman ST. Kawasaki disease: summary of the American Heart Association guidelines[J]. Am Fam Physician, 2006, 74(7): 1141.

[3]何綿寶, 潘家華, 李曉紅. 川崎病患兒靜脈注射丙種球蛋白前后炎性指標及冠狀動脈的變化[J]. 安徽醫藥, 2012, 16(6): 819.

[4]胡亞美, 江載芳. 諸福棠實用兒科學[M]. 7版. 北京: 人民衛生出版社, 2008: 1286.

[5]汪蕓, 石琳, 馬官福, 等. 丙種球蛋白無反應型川崎病患兒腫瘤壞死因子-α、可溶性腫瘤壞死因子受體-1檢測的意義[J]. 中華實用兒科臨床雜志, 2014, 29(21): 1635.

[6]王華平. 不同劑量的注射用丙種球蛋白治療川崎病的臨床療效及對血清炎性細胞因子的影響[J]. 中國醫師進修雜志, 2014, 37(3): 50.

[7]何俊峰. 不同劑量丙種球蛋白對川崎病患兒的療效及對冠狀動脈病變的影響[J]. 中國醫藥導報, 2012, 9(18): 182.

[8]劉凡, 丁艷, 尹薇. 對靜脈注射丙種球蛋白無反應型川崎病臨床分析[J]. 實用兒科臨床雜志, 2012, 27(21): 1670.

[9]楊波, 李世鋼, 林華. 大劑量丙種球蛋白對川崎病患兒血管氧化應激的影響[J]. 臨床兒科雜志, 2011, 29(2): 126.

[10]丁艷, 尹薇, 熊越華, 等. 不同劑量靜脈免疫球蛋白治療川崎病的臨床及免疫學效應比較[J]. 臨床兒科雜志, 2012, 30(10): 948.

[11]韓云坤, 孫冰, 李麗紅, 等. 川崎病T細胞免疫及細胞因子變化的研究[J]. 中國實驗診斷學, 2011, 15(9): 1533.

[12]汪蕓, 崔小岱, 伏瑾, 等. 川崎病心肌和冠狀動脈損傷與血清TNF-α和IL-6水平的研究[J]. 北京醫學, 2011, 33(5): 395.

[13]陳艷麗, 李偉琴. 兒童川崎病丙種球蛋白治療前后血清25-羥維生素D3及白介素6水平的變化及意義[J]. 南方醫科大學學報, 2014, 34(8): 1230.

[14]楊波, 羅軍, 張穎, 等. 丙種球蛋白無反應性川崎病危險因素及治療進展[J]. 國際兒科學雜志, 2014, 41(3): 256.

[15]牛素雯, 李亞蕊, 朱鐳. 血管內皮生長因子和內皮抑素與川崎病的相關性研究[J]. 中國藥物與臨床, 2012, 12(6): 808.

[16]牛峰海, 王瑜, 蔡文仙, 等. 川崎病恢復期頸動脈內膜-中膜厚度變化及相關因素分析[J]. 臨床兒科雜志, 2012, 30(2): 144.

[17]孫東明, 王宏偉, 施虹, 等. 川崎病恢復期血管內皮功能障礙及相關因素分析[J]. 臨床兒科雜志, 2005, 23(2): 112.

[18]沈新. 不同劑量丙種球蛋白對川崎病患兒臨床癥狀、炎性指標及冠狀動脈損害的改善作用比較[J]. 現代中西醫結合雜志, 2013, 22(14): 1538.

Effect of intravenous immunoglobulin on inflammatory reaction and oxidative stress reaction of children with Kawasaki disease

GU Zhihong

(WuhanNinthHospital,Wuhan,Hubei, 430080)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the effect of intravenous immunoglobulin (IVIG) on inflammatory reaction and oxidative stress reaction of children with Kawasaki disease. MethodsA total of 90 children with Kawasaki disease were randomly divided into group A (treated with IVIG 1 g/kg per day), group B (treated with IVIG 2 g/kg per day) and group C (treated with IVIG 3 g/kg per day). Remission of symptoms, inflammatory reaction, oxidative stress, coronary injury and adverse reaction were compared among three groups. ResultsThe remission time of clinical symptoms and hospital stay in the group B and C were significantly shorter than those in the group A (P<0.05), the levels of TNF-α, IL-6, IL-10 and MDA were significantly lower than those in the group A (P<0.05), and the SOD and GSH-Px levels were significantly higher than those in the group A (P<0.05). The incidence rate of coronary artery injury in the group A was significantly higher than that in the group B and C (P<0.05). ConclusionThe 2 g/(kg·d) IVIG can significantly relieve the inflammatory reaction and oxidative stress injury in children with Kawasaki disease, and reduce the coronary injury.

KEYWORDS:intravenous injection; intravenous immunoglobulin; Kawasaki disease; inflammatory reaction; oxidative stress

中圖分類號:R 322.2

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2016)05-103-04

DOI:10.7619/jcmp.201605031

收稿日期:2015-12-15