家族性神經纖維瘤病Ⅰ型1例*

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·病例報道·

家族性神經纖維瘤病Ⅰ型1例*

張波1， 吳國敏2， 徐澍3**

(1.德江縣民族中醫院 病理科， 貴州 德江565200； 2.貴州醫科大學附屬口腔醫院 病理科， 貴州 貴陽550004； 3.貴州醫科大學附院 病理科， 貴州 貴陽550004)

[關鍵詞]神經系統疾病； 神經纖維瘤病； 免疫組織化學

神經纖維瘤病Ⅰ型(neurofibromatosis type 1,NFⅠ)又名馮.雷克林豪森病(von Recklinghausen’s disease),由von Recklinghausen于1882年首次描述。NFⅠ型為常染色體顯性遺傳病,外顯率極高, 基因定位于染色體17qll.2，患病率約為(30～40)/10萬。NFⅠ型確切的發病機制不是很清楚，認為除與NF1基因突變相關之外，可能還與激素、端粒酶、促血管生成因子、腫瘤微環境和電生理改變等多種腫瘤促發因素有關。NF1基因表達丟失，導致神經纖維蛋白Ras GAP功能喪失,最終導致Ras活性增加、細胞增生以及腫瘤形成,使受累個體發生良性及惡性腫瘤的機率增加[1]。國內文獻報道的家族性NFI型患者較少,現將2015年4月收治的1例家族性NFI型患者臨床資料報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料

患者女性，17歲。因發現左上瞼凸起并逐漸增大17+月，于2015年04月入院。患者約出生3個月時家屬無意間發現左眼有一“針尖”大小凸起，未予重視；逐漸增大，無疼痛、破潰、流膿，腫塊逐漸侵犯眼球致左眼不能睜、完全失明，左眼上瞼板外翻；曾就診多家醫院，診斷不明，未予任何治療，于2013年就診于外院行MRI檢查示：(1)左側瞼面部及左眼眶內病變，考慮先天性病變、血管瘤或血管淋巴管瘤；(2)左側晶狀體未見確切顯示，請結合臨床；(3)左側上頜竇炎。未行治療。本次就診后以“神經纖維瘤？血管瘤？血管淋巴管瘤？”收入院。家族中患者外婆、姨媽、母親及姨表姐妹均有全身大小不等的多發性牛奶咖啡斑，但無其他相關改變。否認家族中男性患此病。體查：見左側顏面部12 cm×10 cm×3 cm腫物，表面皮膚正常，與周圍組織界限欠清，質中，稍可推動，無觸痛；左眼不能睜、完全失明，左眼上瞼板外露，右眼無異常；近發際線處延伸至頭皮約12 cm×5 cm皮膚色黑、點狀凸起，似“牛奶咖啡斑”，在患者腰及四肢可見大小不等的“牛奶咖啡斑”，表面毛發生長正常。彩色多普勒超聲檢查示左側眼瞼部皮下探及低回聲團33 mm×19 mm×28 mm，邊界尚清楚，形態不規則，團塊內回聲不均質，可見多發結節。CDFI示團塊內可見條狀血流信號，PW呈低速低阻動脈頻譜。彩超診斷示左側眼瞼部皮下低回聲團，具良性征象。MRI檢查示：(1)左側瞼面部及左眼眶內病變，考慮先天性病變，血管瘤或血管淋巴管瘤；(2)左側晶狀體未見確切顯示；(3)左側上頜竇炎。

1.2病理學觀察

手術后切除標本用10%中性福爾馬林固定， 常規取材、制片、HE 染色，顯微鏡觀察。免疫組織化學采用En-Vision二步法，高溫高壓抗原修復，DAB-H202顯色。抗體及檢測試劑盒均購自北京中杉金橋公司。

2結果

2.1手術治療

左側瞼面部及左眼眶內病變切除術。術中見：左側瞼面部13 cm×6.5 cm×2 cm腫塊1枚，質韌，表面欠光滑，邊界欠清，活動度尚可。

2.2病理檢查

2.2.1病理檢查 切除皮膚及皮下組織13 cm×6.5 cm×2 cm，皮膚面積11 cm×5.5 cm，皮膚表面粗糙，切面灰白，實性，質中。另見灰褐灰黃不規則組織數塊，8 cm×7 cm×2.5 cm，切面灰白，實性，質中。鏡下可見神經纖維瘤細胞彌漫分布,呈波浪狀排列;叢狀神經纖維瘤細胞核呈兩端尖細的長梭形,細胞分界不清,呈彎曲波浪狀,周圍膠原纖維增生,間質中黏液樣基質豐富。見圖1A、B。病理診斷左側顏面部皮膚混合性神經纖維瘤，腫瘤成分包括彌漫性神經纖維瘤和叢狀神經纖維瘤。

2.2.2免疫組織化學結果 CK(-)，S-100彌漫(+)，CD34(+)，Vimetine(+)，bcl(-)，SMA(-)，Desmine(-)，ALK(-)，Ki67約2% ，見圖1C、D。

注： A下方為彌漫神經纖維瘤，上方為叢狀神經纖維瘤(×20)；B上方為叢狀神經纖維瘤，下方為彌漫神經纖維瘤，顯示細胞呈波浪狀排列(×20)；C顯示S-100彌漫強陽性(×100)；D顯示vimetine彌漫強陽性(×100)圖1　NFⅠ患者病變組織HE染色及S-100、Vimetine免疫組織化學檢查Fig.1　HE staining of lesion tissue of NF Ⅰ patient and immuohistochemical staining of S-100 and Vimetine

3討論

根據美國國立衛生研究所(national institute of health,NIH)1988年提出的神經纖維瘤病的診斷分型標準[2], 包括以下兩項或兩項以上即可診斷為NFⅠ型：(1)6個或以上的牛奶咖啡斑，青春期前最大直徑5 mm以上，青春期后15 mm以上；(2)2個或以上任意類型神經纖維瘤或1個叢狀神經纖維瘤；(3)腋窩或腹股溝褐色雀斑；(4)視神經膠質瘤；(5)2個或以上Lisch結節，即虹膜錯構瘤；(6)特征性骨損害, 如蝶骨發育不良, 長骨皮質變薄伴或不伴假關節形成；(7)一級親屬(父母、子女和兄弟姐妹)患NFⅠ。本例符合第1、2及第7項，故診斷為家族性NFⅠ型。本例患者的家族史中發病者均為女性，可推測其NF1基因是延母系遺傳。相關文獻曾報道， NF1基因突變的散發病例，發病率男多于女，而家族性遺傳病例，母系遺傳多于父系遺傳,但整體發病在種族間、性別間無明顯差異[3]，本例符合此規律。本例患者在家族中的臨床表現最重，不僅皮膚有牛奶咖啡斑，顏面部還出現了混合性神經纖維瘤，更進一步證實NF1基因突變率及外顯率高的特性。NFⅠ是來源于神經嵴細胞的分化異常，主要是中胚層和外胚層的組織發生改變，可導致多系統損害，屬皮膚神經系統損害綜合征，患者除以斑塊影響面容就診外，大部分患者都會以神經纖維瘤為首診，這就提示臨床醫生在遇到神經纖維瘤病例時，要仔細詢問病史，切不可漏診。本例患者發生的神經纖維瘤是混合性的，在彌漫分布的神經纖維瘤的部分區域出現叢狀神經纖維瘤，神經纖維瘤的病理特點是無包膜或包膜不完整，瘤細胞主要為神經鞘細胞,核呈波浪狀排列，一般呈兩頭尖細的長梭形,免疫組化S-100陽性；叢狀神經纖維瘤則容易發生在深部，造成外周神經彌漫扭曲和增粗，含大量黏液,瘤細胞常被黏液分離而分界不清。因為神經纖維瘤容易包裹神經而不易切除干凈，手術時應綜合考慮是否切除神經,應盡可能切除干凈，避免復發。叢狀神經纖維瘤術后復發率高，惡變可能性比其他類型的神經纖維瘤高約10%[4]，臨床醫生應注意隨訪。

目前尚無有效的措施能阻止或逆轉NFⅠ的病程,只能對其采取對癥治療。曾有報道用中藥治療NFⅠ患者[6]，但只是控制病情，并未追蹤患者是否治愈。由于NFⅠ可發生骨損害,有研究認為這可能與維生素D缺乏有關,并以此作了相關研究,結果認為補充維生素D以恢復骨代謝是必要的[7]。NFⅠ多表現為牛奶咖啡斑,除部分患者因神經纖維瘤、骨損害等影響了重要器官需要治療外一般不需處理。

4參考文獻

[1] Gottfried ON, Viskochil DH.Molecular,genetic,and cellular athogenesis of neurofibromas and surgicalimplications[J]. Neurosurgery, 2006(58):1-6.

[2] Boyd KP,Gao L,Feng R,et al. Phenotypic variability among café-au-lait macules in neurofibromatosis type 1 [J].Am Acad Dermatol, 2010(3):440-447.

[3] 陳濤.Ⅰ型神經纖維瘤病周圍神經病變的超聲診斷[J ]．中華醫學超聲雜志， 2012( 10) : 858-860．

[4] Cao X，Xue LF, Sun YM,et al. Nerve-sheath sarcoma with rhabdomyoblastic differentiation(malignant "triton" tumor) at parotid region: case report[J].Journal of Oral and Maxillofacial Surgery Vol, 2015(2):162-164.

[5] 王丹丹，羅陽，桂秋萍，等.結節性硬化9例臨床病理特點[J].中華神經科雜志， 2014(3):149-152.

[6] 王俊志,王若馨.中醫藥治療皮膚型神經纖維瘤病1例[J].中外醫學研究, 2013(27)：41

[7] Petramala L, Giustini S, Zinnamosca L,et al. Bone mineral metabolism in patients with neurofibromatosis type 1 (von Recklingausen disease) [J]. Archives of Dermatological Research, 2012(4):325-331.

(2015-10-13收稿，2015-12-29修回)

編輯： 周凌

[中圖分類號]R745

[文獻標識碼]A

[文章編號]1000-2707(2016)01-0121-02

*[基金項目]貴州省科技廳資助項目[黔科合J字(2008)2278號]

**通信作者 E-mail:xushu@gmc.edu.cn

網絡出版時間：2016-01-07網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/52.5012.R.20160107.2037.044.html