胎兒宮內發育受限孕婦妊娠期D-二聚體水平及胎盤病理改變的研究*

平晟旻， 趙學軍， 舒　群， 龔　波， 金皖玲

(1.長寧區婦幼保健院 產科， 上海　200051； 2.長寧區婦幼保健院 病理科， 上海　200051； 3.上海市長寧區婦幼保健院 檢驗科， 上海　200051)

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胎兒宮內發育受限孕婦妊娠期D-二聚體水平及胎盤病理改變的研究*

平晟旻1， 趙學軍2， 舒群1， 龔波3， 金皖玲1

(1.長寧區婦幼保健院 產科， 上海200051； 2.長寧區婦幼保健院 病理科， 上海200051； 3.上海市長寧區婦幼保健院 檢驗科， 上海200051)

[摘要]目的： 探討胎兒宮內生長受限(FGR)孕婦血漿D-二聚體水平及其與胎盤病理改變的關系。方法： 收集FGR孕婦57例及同期正常妊娠分娩孕婦200例孕32周、產前1 d D-二聚體及凝血4項指標，取兩組孕婦分娩后胎盤組織，觀察胎盤合體結節、無血管絨毛、絨毛梗死等病理改變；依據FGR孕婦產前D-二聚體水平分為1.00～2.00 mg/L組、>2.00～3.00 mg/L 組及>3.00 mg/L組, 觀察不同D-二聚體水平孕婦胎盤病理異常情況。結果： FGR孕婦孕32周及產前1 d D-二聚體較正常分娩孕婦升高更為明顯(P<0.05)，FGR孕婦胎盤合體結節增多、無血管絨毛、絨毛梗死發生率高于正常妊娠孕婦，差異有統計學意義(P<0.05)；隨著D-二聚體水平增高，合體結節增多、無血管絨毛、絨毛梗死呈增多趨勢，各組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。結論： 妊娠期FGR孕婦D-二聚體高于與正常分娩孕婦，且隨著D-二聚體水平增高胎盤病理異常的發生率也隨之增高，D-二聚體可以作為診斷FGR的一個輔助性指標。

[關鍵詞]胎兒生長受限； 孕婦； D-二聚體； 胎盤； 病理學

胎兒宮內生長受限(FGR)是指由于病理原因造成的胎兒體質量低于同孕齡同性別胎兒平均體質量的兩個標準差或第十百分位數，實質是胎兒生長沒有達到他們遺傳的全部潛能，是導致圍產兒死亡的重要病因之一[1]。FGR分為3型，其中外因性不均稱型胎兒生長受限最為常見，主要是胎盤功能受損對胎兒生長造成影響，常有胎盤組織學改變。D-二聚體是交聯纖維蛋白特異性降解產物，與血栓形成具有密切的相關性。本研究通過孕期監測D-二聚體在正常分娩孕婦與FGR孕婦孕期變化，觀察不同D-二聚體水平孕婦胎盤病理改變情況，來探討D-二聚體作為FGR輔助診斷指標的可行性,現將結果報道如下。

1資料與方法

1.1資料來源

接受正規產檢并于2012年6月～2013年6月住院分娩的FGR孕婦57例，孕前無高血壓、高血脂、糖尿病、血栓性疾病等引起D-二聚體升高的高危因素，單胎妊娠；同時隨機抽取同期正常妊娠分娩孕婦200例。

1.2方法

于孕32周及產前1 d取外周靜脈血2.0 mL于含0.109 mol/L枸櫞酸鈉的0.2 mL抗凝管中，立即混勻，3 000 r/min分離出無血小板血漿待測。D-二聚體采用免疫比濁法檢測，凝血4項指標采用凝固法檢測，試劑由法國STAGO公司提供，按試劑盒說明書操作。檢查分娩后胎盤形態，測量大小及臍帶附著部位；自胎盤邊緣剪除胎膜，自臍帶根部以上2 cm處剪斷臍帶，稱重胎盤。所有組織固定于4%甲醛液1周后，自胎盤母體面向胎兒面每隔1 cm縱行切開，保持部分絨毛板的連續性，檢查并記錄肉眼所見如梗死灶、絨毛間血栓等。所有組織塊進行常規脫水、透明、浸潤、石蠟包埋、切片、HE染色。

1.3檢測指標

觀察孕32周及產前1 d兩組孕婦D-二聚體及凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)的變化。依據FGR孕婦產前D-二聚體水平分為1.00～2.00 mg/L組、>2.00～3.00 mg/L 組及>3.00 mg/L組, 觀察不同D-二聚體水平孕婦胎盤病理異常情況

1.4統計學方法

將數據資料應用SPSS 17.0進行統計分析，對計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料比較采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1孕婦及新生兒一般情況

FGR孕婦與正常分娩孕婦比較年齡差異無統計學意義(P>0.05)，分娩孕周、新生兒出生體質量比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

±s)

(1)與對照組比較，P<0.05

2.2D-二聚體及凝血四項

孕32周及產前FGR孕婦與正常分娩孕婦比較D-二聚體、FIB升高更為明顯，差異有統計學意義(P<0.05)，PT、APTT下降更為明顯，差異有統計學意義(P<0.05)，TT變化不明顯，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2、表3。

表2　32周時兩組孕婦D-二聚體及

(1)與對照組比較，P<0.05

表3　兩組孕婦產前1天時D-二聚體及

(1)與對照組比較，P<0.05

2.3胎盤組織學

對照組胎盤與FGR組胎盤進行比較， FGR胎盤合體結節增多、無血管絨毛、絨毛梗死發生率高于對照組胎盤，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，而絨毛間血栓發生率兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4　兩組孕婦分娩后胎盤鏡下病理表現(n，%)

(1)與對照組比較，P<0.05

2.4D-二聚體水平與孕婦分娩后胎盤病理改變

FGR組D-二聚體水平為1.63～3.55，胎盤絨毛梗死及絨毛間血栓主要集中在>3.00 mg/L組，占66.67%，并且隨著D-二聚體水平增高，合體結節增多、無血管絨毛、絨毛梗死呈增多趨勢，各組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，2例絨毛間血栓病例D-二聚體均大于3.00 mg/L。見表5。

3討論

D-二聚體是交聯纖維蛋白在纖溶酶作用下所產生的一種特異性降解產物，與纖維蛋白的形成和降解是呈比例的，D-二聚體水平的升高可用于檢測

表5　胎盤鏡下改變與D-二聚體水平(n,%)

(1)與>3.00 mg/L組比較，P<0.05；(2)與1.00～2.00 mg/L組比較，P<0.05

體內高凝狀態，是血栓形成的標志性物質之一[2-3]。婦女在妊娠期血液處于生理性的高凝狀態, D-二聚體水平在妊娠期不斷的升高可能與滋養細胞向子宮內膜生長，使螺旋動脈和靜脈竇受侵蝕，繼發性激活凝血纖溶系統，以清除其中的血栓。胎盤局部附著面是發生血管內凝血的潛在場所，胎盤局部的缺血、絨毛壞死、滋養細胞碎片進入血微循環都將導致凝血的增強繼而誘發纖溶系統激活及活動增強[4]。本研究發現在FGR孕婦妊娠中孕晚期D-二聚體較正常妊娠組升高，差異有統計學意義(P<0.05)。

研究報道，與正常妊娠相比，合并有妊娠高血壓疾病、妊娠期糖尿病等多種病理妊娠的孕婦，其D-二聚體水平是明顯上升的，說明此類疾病可能都與血栓形成密切相關[5]。究其原因，可能是由于胎盤循環中增強的高凝狀態導致胎盤廣泛纖維蛋白沉積和微血栓形成。而妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病患者FGR的發生率較正常妊娠明顯升高[6]。本研究提示病理妊娠狀態下FGR孕婦血液高凝狀態遠超過正常妊娠，更傾向于血栓形成[7]，這與在病理妊娠狀態下血管內皮細胞受損，血小板活化，凝血、抗凝和纖維蛋白溶解的平衡被打破密切相關。隨著孕周增加，血管內皮損傷加重，導致胎盤絨毛壞死增多，大量細胞碎片進入血液循環，釋放組織凝血活酶，導致血管內廣泛微血栓形成，微血栓影響胎盤血供，進而影響胎兒生長發育，導致FGR[8]。

本研究同時檢測孕晚期凝血4項的變化,FGR妊娠較正常妊娠PT及APTT呈下降趨勢(P<0.05),TT兩組比較差異無統計學意義，FIB呈升高趨勢(P<0.05)。究其原因， PT主要用于提示外源性凝血途徑對凝血功能的影響，FGR妊娠PT的縮短，可能與病理妊娠狀態下外源性凝血途徑中凝血因子Ⅶ的增加及組織因子的表達相對增加有關[9]。APTT是提示內源性凝血途徑對凝血功能影響的指標，APTT的縮短提示內源性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的水平的增加。而TT是反映凝血共同途徑的指標，兩組比較無統計學意義可能與纖維蛋白原溶解系統的激活增強，以平衡增強的凝血功能有關。FIB是凝血酶作用的底物又是纖溶酶作用的靶物質，也是內外源性凝血途徑的最終共同通路。從本研究可以看出，FGR妊娠凝血和纖溶均呈增強趨勢，故FIB也隨之相應的呈上升趨勢。

在正常妊娠中由于凝血和纖溶系統在高水平處于平衡狀態，故胎盤病理往往無異常病理表現或表現為合體結節增多。但在病理性妊娠，血管內皮損傷，導致胎盤絨毛壞死增多，絨毛梗死、絨毛間血栓形成較正常妊娠明顯增多[10-12]。本研究發現， FGR妊娠及正常妊娠分娩后的胎盤鏡下上述病理表現發生率有顯著差異。對產前D-二聚體按升高程度進行分組研究發現，隨著D-二聚體的升高，胎盤合體結節增多、無血管絨毛、絨毛梗死、絨毛間血栓呈上升趨勢，可見D-二聚體的變化可以在一定程度上反映胎盤病理改變的嚴重程度，對預后有一定的提示作用。

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(2015-09-24收稿，2015-12-06修回)

中文編輯： 周凌； 英文編輯： 劉華

Research of D-dimer Level and Placental Pathologic Changes in Pregnant Women With FGR

PING Shengmin1， ZHAO Xuejun2， SHU Qun1， GONG Bo3， JIN Wanling1

(1.DepartmentofObstetrics,MaternityandChildHealthCareHospitalofChangningDistrict,Shanghai200051,China; 2.DepartmentofPathology,MaternityandChildHealthCareHospitalofChangningDistrict,Shanghai200051,China; 3.DepartmentofClinicalLaboratory,MaternityandChildHealthCareHospitalofChangningDistrict,Shanghai200051,China)

[Abstract]Objective: To discuss the relationship between serum D-dimer level of pregnant women with fetal growth restriction(FGR) and the abnormal placental pathology. Methods: 57 cases of pregnant women with FGR and 200 cases of pregnant women with normal pregnancy in the same term were enrolled in this study. The serum D-dimer level and blood coagulation indexes were detected and compared between two groups on 32th week of pregnancy and 1 day before delivery. The placenta tissues of pregnant women after delivery were collected in two groups. The pathological changes, such as changes of fit nodules, avascular villi and villi infarction in placenta, were observed and compared between two groups. According to D-dimer level of pregnant women with FGR before delivery, the pregnant women with FGR were divided into 3 groups, the group of D-dimer level 1.00～2.00 mg/L, the group of D-dimer level >2.00～3.00 mg/L and the group of D-dimer level >3.00 mg/L. Pathological abnormality of placenta in different D-dimer level group were observed and compared. Results: The serum D-dimer levels of pregnant women with FGR on 32th week of pregnancy and 1 day before delivery were significantly higher than their counterparts of normal pregnant women(P<0.05). The incidence of increase of fit nodule, avascular villi and villi infarction in placenta of FGR patients were significantly higher than their counterparts in placenta of normal pregnant women(P<0.05). With the increase of serum D-dimer level, the fit nodule, avascular villi and villi infarction in placenta of pregnant women with FGR showed an increasing trend, and the differences between groups were statistically significant(P<0.05). Conclusions: The serum D-dimer levels of pregnant women with FGR are significantly higher than their counterparts of normal pregnant women. With the increase of serum D-dimer level, the incidence rate of pathological abnormality of placenta shows a increasing trend. Therefore, D-dimer can be used as an auxiliary index for the diagnosis of FGR.

[Key words]fetal growth restriction; pregnant women; D-dimer; placenta; pathology

[中圖分類號]R714.7

[文獻標識碼]A

[文章編號]1000-2707(2016)01-0070-04

*[基金項目]上海市長寧區婦幼保健院科研基金(Y201001)

網絡出版時間：2016-01-07網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/52.5012.R.20160107.2033.042.html