TAFRO綜合征一例并文獻復習

張 冰 朱光榮 沈 群 季建敏 于 慧

南京中醫藥大學附屬江蘇省中醫院血液科 江蘇省南京市 210029

TAFRO綜合征一例并文獻復習

張 冰 朱光榮 沈 群 季建敏 于 慧

南京中醫藥大學附屬江蘇省中醫院血液科 江蘇省南京市 210029

目的：提高對TAFRO綜合征的認識。方法：報道1例TAFRO綜合征的臨床特征、實驗室檢查指標、診治經過及轉歸，并進行相關文獻復習和討論。結果：女，68歲，因頭暈乏力20余年，加重伴胸悶氣喘20余天入院。患者有發熱、脾臟腫大、雙下肢水腫、多漿膜腔積液貧血、血小板減少；骨髓活檢病理顯示間質網狀纖維組織增生顯著，淋巴漿細胞聚集。經糖皮質激素及靜脈用丙種球蛋白免疫調節治療、輸注紅細胞、血小板支持治療后，患者體溫恢復正常、漿膜腔積液吸收、血象恢復良好。結論：TAFRO綜合征是一組臨床癥狀的組合，準確診斷有賴于綜合臨床表現、實驗室檢查及病理學特征，糖皮質激素治療為首選治療，配合積極支持治療，預后顯著改善，臨床上需提高對該疾病的認識。

TAFRO綜合征；文獻復習；血小板

TAFRO綜合征是以血小板減少、全身性水腫，發熱，網狀纖維化和器官腫大為特征的臨床癥狀組合性新型少見疾病[1]。2013年日本國際會議將TAFRO綜合征更明確的定義為以一系列癥狀為特征的全身性炎性疾病[2]。日本曾有數例報道，其他地區罕有報道。現結合我院近期診治的1例TAFRO綜合征并進行相關文獻復習。

1 病歷資料

患者，女，68歲，因“頭暈乏力20余年，加重伴胸悶氣喘20余天”于2016年2月19日入院。入院后體溫峰值38.9℃，頭暈乏力，動輒氣喘，心慌，上腹部陣發性疼痛，呈絞痛，有里急后重感，查體示：面色蒼白，重度貧血貌，顏面浮腫，皮膚輕度黃染，未見瘀點瘀斑，淺表淋巴結不大，脾臟肋下8cm，右緣達正中線，質韌，邊緣光滑，壓痛（-），雙下肢Ⅱ°凹陷性水腫。血常規：WBC 5×109/L，ANC 4.3*109/ L，HB 26g/L，PLT 29*109/L，Hct 0.092，MCV 94.1f，Ret 13.55%；超敏CRP 36mg/ L；PCT 20.86ng/ml； 生 化 示：TP 54.4g/ L，Alb 28.5g/L，Dbil 9.9umol/L，LDH 343U/L，HBDH 343U/L，Cr91.6umol/L，BUN 14.17mmol/L，Glu 6.74mmol/L，Na 133.1mmol/L，Ca 1.64mmol/L，凝血全套示：PT 16.7s，INR 1.37，APTT 49.7s，Fib2.4g/ L，D-Dimer 0.63mg/L，FDP 5.28ug/ml；Coomb`s試驗（+），間接抗人球蛋白試驗（+）；甲狀腺功能及甲狀旁腺素正常，結核抗體譜陰性，ANA抗體譜11項：Jo-1陽性，余陰性，ANA定量正常。胸部CT示：兩肺血增多，心影增大，心包積液，右側少量胸腔積液，左側葉間少量積液；右中肺部分不張，左下肺氣囊；縱膈及兩側肺門多發淋巴結鈣化；全腹部增強CT：脾臟明顯腫大，門脈高壓，膽囊切除術后；雙腎小囊腫；直腸及乙狀結腸增厚水腫，盆腔滲出。外周血涂片示：中性中幼1%，中性分葉84%，成熟單核3%，成熟淋巴12%，紅細胞多形，可見有核紅，粒細胞比例增高，偶見中幼粒細胞，血小板小簇可見。骨髓涂片示：粒系活躍低水平，見輕度病態，巨核增生活躍低水平，血小板小簇少見，紅系增生減低。骨髓活檢病理及免疫組化：三系造血組織增生極度活躍，間質纖維組織增生顯著，淋巴漿細胞聚集。治療上經輸注紅細胞、血小板支持，補充白蛋白，抗感染，糖皮質激素抑制炎癥反應，靜脈丙球15g（0.4g/KG）qd×4天封閉抗體等治療后病情很快得到控制。2月29日血常規：WBC 3.86*109/L，ANC 2.38*109/L，HB 101g/L，PLT 33*109/L，體溫正常，下肢水腫消退，患者出院。1個月后門診隨訪，患者血象恢復正常。

2 討論及文獻復習

TAFRO綜合征是一種最近新描述的臨床綜合征，屬于全身性炎癥反應，以免疫異常為特征，最初在日本被當作多中心Castleman病的變異型。Castleman病（CD）是Castleman在1956年首次報道的一種非腫瘤性的淋巴異常增殖的疾病。多中心Castleman病（MCD）為伴隨多種損害及系統癥狀的一個亞型。近來日本學者發現了一種以一群癥狀為特征，有些病例與MCD相似，但又有不同特點的疾病，被報道為MCD的變異型，又稱為Castleman-Kojima病或者TAFRO綜合征，以血小板減少（Thrombocytopenia）、全身性水腫（Anasarca），發熱（Fever）/骨髓纖維化（myeloFibrosis），網狀纖維化（Reticulinfbrosis）/腎功能不全（Renal disfunction）和器官腫大（Organomegaly）為主要特征[1]。故以臨床表現英文首字母組合命名。還可能存在包括貧血、免疫紊亂，及少見的多克隆高γ球蛋白血癥。患者可以出現淋巴結輕度腫大[2]。女性發病率是男性的4倍，通常發生在中老年人群中，發病年齡介于43至65歲之間，中位發病年齡56歲[2]。

發病機制方面，TAFRO綜合征可發生在沒有任何自身免疫性疾病或者淋巴增殖異常的患者，可以累及骨髓、腹膜、胸膜、腎臟、肝臟、淋巴結。它是在免疫異常的背景下引發的一個全身性的異常炎癥反應。TAFRO的發病機制可能與強烈的細胞因子風暴相關，包括白細胞介素6（IL-6）以及血管內皮生長因子（VEGF）[3]。研究發現，患者血漿和血清的IL6和VEGF明顯增高，而腹水等漿膜腔積液中的水平更高。盡管IL-6和VEGF在患者血清和滲出液中水平升高，但這些細胞因子在TAFRO發生發展中的作用仍不明確，有關本病的發病機制有待進一步研究。

治療方面，標準的治療方案仍未確定，本病可看作是MCD繼發系統性炎癥性改變，治療策略可以借鑒MCD的經驗。常規應用糖皮質激素有效率約60%，但療效是短暫的[2]。應用環孢素的患者中2/3達到完全緩解[1]。

鑒于IL-6在CD發病機制中的作用，抗IL6受體的抗體已經開始使用。此例病人的臨床特征與TAFRO綜合征非常相似，因此tocilizumab在它的治療中可能成為有前景的方案之一。

利妥昔單抗在TAFRO綜合征中的作用在部分患者中得到肯定。1例患者使用利妥昔單抗375mg/m2每4周1次，治療4次后獲得緩解，16個月后臨床癥狀消失[4]。

本例患者具有典型的TAFRO綜合征的所有臨床特征，采用了糖皮質激素及大劑量靜脈用丙種球蛋白進行免疫調節治療后患者體溫恢復正常、水腫消退、心包積液、胸腹腔積液吸收，血象逐漸恢復。該患者Coombs試驗陽性，在TAFRO綜合征患者中亦有報道[5]。

TAFRO綜合征罕見且新近被認識，將它定義為一個獨立的臨床疾病仍然有爭議。TAFRO綜合征應該被看作一個罕見的特殊疾病，還是MCD的一個不典型的亞型，再或是一種已知的自身免疫性疾病沒有被認識到的臨床表現，仍存在疑問。收集相關病例以及進一步研究可能會解答這些問題，以便對疾病的診斷標準及病理生理特征達成共識，同時也有助于制定更好的治療策略。

在血液科和腫瘤科醫生診斷的血小板減少癥中，可能隱藏著TAFRO綜合征的病例，它與TTP、EVANS綜合征、SLE、原發性骨髓纖維化、重度感染的臨床表現相互重疊。通過仔細的臨床觀察及必要的病理檢查將其鑒別出來十分重要。

（通訊作者：朱光榮）

[1]TAKAI K,NIKKUNI K,SHIBUYA H, et al.[Thrombocytopenia with mildbone marrow fibrosis accompanied by fever,pleural effusion,ascites and hepatosplenomegaly][J].Rinsho Ketsueki,2010,51(05):320-325.

[2]KAWABATA H,TAKAI K,KOJIMA M,et al.Castleman-Kojima disease (TAFRO syndrome):a novel systemic inflammatory disease characterized by a constellation of symptoms, namely,thrombocytopenia,ascites (anasarca),microcytic anemia, myelofibrosis, renal dysfunction, and organomegaly:a status report and summary of Fukushima (6 June, 2012) and Nagoya meetings (22 September,2012)[J].J ClinExpHemat op,2013,53(01):57-61.

[3]MASAKI Y,NAKAJIMA A,IWAO H, et al.Japanese variant of multicentriccastleman's disease associated with serositis and thrombocytopenia--a report of two cases:is TAFRO syndrome (Castleman-Kojima disease) a distinct clinicopathological entity?[J].J ClinExpHematop, 2013,53(01):79-85.

[4]JAIN P,VERSTOVSEK S,LOGHAVI S, et al.Durable remission with rituximab in a patient with an unusual variant of Castleman's disease with myelofibrosis-TAFRO syndrome[J].Am J Hematol,2015,90(11):1091-1092.

[5]EDAHIRO Y,ICHIKAWA K,SUNAMI Y,et al.[Autoimmune hemolytic anemia in a patient with TAFRO syndrome][J].RinshoKetsue ki,2015,56(11):2346-2350.

TAFRO syndrome: A Case Report and Literature Review

ZHANG Bing, ZHU Guang-rong, SHEN Qun, JI Jian-min, YU Hui
(Department of Hematology;Affiliated Jiangsu TCM Hospital;NanjingTCM University;Nanjing 210029;CHINA)

Objective To deepen the understanding of clinical manifestation and treatment patients with TAFRO syndrome.Methods The clinical data of a patient were analyzed and related literatures were reviewed. Results A 68-year-old female presented with fever, splemegaly, anasarca. Blood examination showed anemia and thrombocytopenia. Bone marrow biopsy showed a hypercellular marrow with lymphoplasmtoidcellsclustering, and reticulin fibrosis. After adminstering with glucocorticoids, high dose IVIG and best supportive care, the clinical symptoms vanished.Conclusion Symptoms of patients with TAFRO syndrome are variable.The diagnosis relies on history of disaese and pathologic examination. Currently, Glucocorticoids can be used as frontline therapy. Immunosuppresive therapy is a promising method. Cases of TAFRO syndrome should be thoroughly investigated for differentiating other diseases.

TAFRO syndrome Clinical symptoms Immunomodulative therapy Glucocorticoids