奧卡西平誘發輕微皮膚不良反應與HLA等位基因相關性的研究①

韓翔宇,王菊莉,曹洪濤,陶英賢,陶　德

(1.佳木斯大學,黑龍江 佳木斯 154007 2.佳木斯中心醫院癲癇中心,黑龍江 佳木斯 154002)

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奧卡西平誘發輕微皮膚不良反應與HLA等位基因相關性的研究①

韓翔宇1,王菊莉2,曹洪濤2,陶英賢2,陶德2

(1.佳木斯大學,黑龍江 佳木斯 154007 2.佳木斯中心醫院癲癇中心,黑龍江 佳木斯 154002)

摘要：目的：對HLA-B等位基因多態測序比對統計分析以確定HLA-B等位基因分型與奧卡西平所導致的皮膚不良反應的相關性。方法：選擇在佳木斯市中心醫院癲癇中心確診為癲癇的患者，使用奧卡西平單藥治療后引起不同程度皮膚不良反應的患者，抽取外周血2mL，采用聚合酶鏈反應直接測序方法(polymerase chain reaction-sequence based typing，PCR-SBT)對HLA-B等位基因進行檢測，通過對服用奧卡西平后不同程度皮膚不良反應患者的HLA-B等位基因統計分析確定與不良反應相關的基因。結果：HLA-B*1502基因導致皮膚不良反應陽性患者2/9(P<0.05)。結論：HLA-B*1502基因與奧卡西平誘發皮膚不良反應相關。

關鍵詞：奧卡西平; 皮膚不良反應; HLA-B基因多態

癲癇(Epilepsy)是一種較常見的神經系統慢性腦部疾患。表現為大腦神經元突發性異常放電,導致短暫的大腦功能障礙，在人群中癲癇具有7‰的患病率。目前對于癲癇的發病機制的尚未完全了解。目前研究認為，癲癇發作的主要原因是由于神經元興奮性和抑制性神經傳遞的失調引起[1]。研究表明,癲癇病具有遺傳性[2~4]。通過流行病學調查結合腦電圖以及譜系研究等,充分證明了在原發性癲癇中具有遺傳性，但不一定都有臨床發作。

目前，針對癲癇病的治療上主要采用抗癲癇藥物(anti-epilepticdrugs, AEDs)來抑制癲癇發作。在我國，近些年奧卡西平(Oxcarbazepine, OXC)作為卡馬西平(carbamazepine, CBZ)的有效替代品被廣泛應用，但是隨著奧卡西平的應用逐漸廣泛，其誘發的過敏反應也逐漸增加，今年來研究表明，部分藥物誘發的過敏反應與人類白細胞抗原(Human leukocyte antigens,HLA)基因的多態性相關。HLA位于6號染色體短臂上的21,31區(6p21,31)。目前在HLA基因多態中只明確了幾個多態可以導致服用奧卡西平誘發的皮膚不良反映。

1對象與方法

1.1研究對象

所有入選的受試者按過敏與否分2組(過敏反應組和未過敏組)，均取自黑龍江省佳木斯市中心醫院癲癇中心。由佳木斯大學批準項目，所有的被研究的患者均簽署了知情同意書。2012~2014年的患者，在佳木斯中心醫院癲癇中心按照患者腦電圖放電異常情況，MRI是否有器質性病變以及患者臨床表現綜合分析診斷為癲癇的患者共25例患者分為兩組。

過敏組：①因服用OXC導致cADRs的患者9例(年齡7~69歲); ②患者均為單一服用OXC導致的cADRs; ③并排除其它原因導致的皮疹(主要為輕微的斑丘疹，也有少數的嚴重的Stevens-Johnson綜合征)。

未過敏組：確診癲癇，單一服用奧卡西平超過3個月，并且沒有出現任何不良的皮膚反應患者16例(年齡1~47歲)。

1.2方法

選擇在佳木斯市中心醫院癲癇中心就診的癲癇患者，使用奧卡西平單藥治療后引起皮膚不良反應的患者抽取EDTA抗凝外周血2mL，利用采用聚合酶鏈反應直接測序方法(polymerase chain reaction-sequence based typing，PCR-SBT)對HLA-B*1502等位基因進行檢測，通過對服用奧卡西平后不同程度皮膚不良反應患者的HLA-B*1502等位基因統計分析來確定與不良反應可能相關的基因。

2結果

對不良反應患者測序的實驗結果發現。對9例服用奧卡西平誘發皮膚不良反應的患者中(包括Stevens-Johnson綜合征患者2例)進行檢測發現2例HLA-B*1502基因檢測結果(+),測序結果見圖2，陽性率為30%，Stevens-Johnson綜合征的陽性率為50%,P<0.05。見圖1。

圖1HLA-B*1502基因比例

圖2　HLA-B*1502基因測序

3討論

在使用抗癲癇藥物治療過程中發生皮膚藥物不良反應(cutaneous adverse drug reactions, cADRs)導致停藥是影響癲癇治療的一種最常見原因。在抗癲癇藥物治療期間，cADRs多數是不可預測的具有潛在的致命危險。cADRs的臨床表現不同，從輕微的斑丘疹(mild maculopapular exanthema, MPE)，相對嚴重一些的超敏反應(hypersensitivity syndrome, HSS)，到極為嚴重的皮膚大皰病變:Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson syndrome, SJS)，中毒性表皮壞死溶解癥(toxic epidermal necrolyis, TEN)分4種皮膚不良反應表現形式，SJS與TEN是同一種不良反應的不同表現形式，皮膚剝脫面積小于10%為SJS，而大于30%為TEN[5]。各種形式的抗癲癇藥物(AEDs)誘導的cADRs接近10%。MPE比HSS或SJS/TEN更常見，在所有AEDs使用者中整個發生率為2.8%。卡馬西平誘發的皮膚不良反應相關基因的報道有很多，一些東亞人口研究 (漢人與泰人)證明，卡馬西平(Carbamazepine)或苯妥英鈉(Phenytoin) 會導致攜帶HLA-B*1502 基因出現SJS綜合癥有強烈的反應[6~8]。可以明確的是HLA-B*1502基因與卡馬西平誘發的Stevens-Johnson綜合征明確相關[9,10]，SJS是"多型性紅斑"的一種，能影響表皮的細胞死亡，導致真皮與表皮分離，是一種可致命的皮膚疾病。奧卡西平以副作用小，耐受性好，奧卡西平與其他藥物間的相互作用比卡馬西平少，由于卡馬西平與奧卡西平的相似性，目前已知HLA-B*1502基因與奧卡西平誘發的Stevens-Johnson綜合征明確相關。 關于卡馬西平誘發的皮膚不良反應與HLA-B*1502基因之間的關系有很多研究，而且研究比較深入，基本可以確定兩者之間的相關性。奧卡西平誘發的皮膚不良反應與HLA-B*1502基因也有少量報道，但都處于在奧卡西平誘發的SJS與HLA-B*1502基因的相關性上的探討，在奧卡西平誘發的皮膚不良反應與哪些基因有關的研究目前尚處于摸索階段，原因在于對奧卡西平誘發的皮膚不良反應不容易鑒別(尤其是不強烈的皮膚不良反應)很難確定其是因為藥物導致的不良反應，還是由于其他原因導致的皮膚反應。

參考文獻：

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(收稿日期：2015-07-30)

中圖分類號：R971+.6

文獻標識碼：B

文章編號：1008-0104(2016)01-0039-02

作者簡介：韓翔宇(1987～)男，黑龍江鶴崗人， 碩士。通訊作者：王菊莉(1964~)女，黑龍江佳木斯人，博士，教授，主任醫師， 碩士研究生導師。E-mail：hanxiangyu1987@126.com。

基金項目：佳木斯大學研究生科技創新項目，編號：LM2014_050。