3D打印速效救心口崩片的制備研究

林啟鳳，楊帆,，范凱燕，田盼，呂竹芬，陳燕忠

(1.廣東省藥物新劑型重點實驗室； 2.廣東藥學院 藥科學院，廣東 廣州 510006)

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藥劑學

3D打印速效救心口崩片的制備研究

林啟鳳1，楊帆1,2，范凱燕2，田盼1，呂竹芬1，陳燕忠1

(1.廣東省藥物新劑型重點實驗室； 2.廣東藥學院 藥科學院，廣東 廣州 510006)

摘要:目的 采用3D打印技術制備速效救心口崩片，并評價其質量。方法 采用3D打印技術制備半徑為5～9 mm、厚度為1.2～3.9 mm的一系列速效救心口崩片，以崩解時限和硬度為指標調整3D打印的工藝參數(shù)，以最終確定的制備工藝參數(shù)制備速效救心口崩片，并對其質量進行評價。 結果 通過計算機終端設置3D打印成型參數(shù)：噴涂半徑 8.5 mm、噴涂層高0.1 mm；噴涂層數(shù)14層；噴涂數(shù)量30片，制得的速效救心口崩片的平均片質量為0.221 6 g，平均硬度為3.89 N，平均崩解時間為43.3 s，每片含川芎以阿魏酸計均不低于75 μg。結論 采用3D打印制備的速效救心口崩片，工藝簡單，質量符合《中國藥典》要求。

關鍵詞:3D打印； 速效救心； 口崩片； 制備工藝

3D打印(three dimension printing，3DP)是一種基于三維數(shù)字模型的，根據(jù)離散、堆積成型原理，采用逐層制造方式將材料結合起來的工藝[1]。其中，麻省理工學院Sachs等[2]首先提出的一種三維打印成形技術，是依據(jù)“逐層打印，層層疊加”的概念來制備具有特殊外型或復雜內部結構的物體。該技術以粉末為材料，加工過程非常靈活，成型速度快，運行費用低且可靠性高，是快速成形行業(yè)中最有生命力的新技術之一。余燈廣等[3-5]利用3D打印技術制備豆腐果苷速崩片和對乙酰氨基酚速崩片，結果表明所制備速崩片的各項技術性能均符合2015年版《中國藥典》的相關規(guī)定，因此通過3D打印技術制備速崩片具有可行性。

速效救心丸收載于2015年版《中國藥典》,由川芎、冰片2味中藥組成[6]，為棕黃色的滴丸，每丸的質量是40 mg，正常情況下1次服用4～6 丸，當急性發(fā)病時需服10～15 丸，主治氣滯血瘀型冠心病、心絞痛。本文擬采用3D打印制備速效救心口崩片，以克服滴丸制備過程中加熱對冰片穩(wěn)定性的影響，常規(guī)服藥1次只需服用1片，急性發(fā)病時服用2～3片，且藥物釋放速度快，更適合冠心病、心絞痛等急性發(fā)作時服用。

1儀器與材料

1.1儀器

LTY-200型3D打印機(上海富奇凡機電科技有限公司)；Waters 2695高效液相色譜儀[沃特世科技(上海)有限公司]；YPD-200C型片劑硬度測定儀(上海黃海藥檢儀器有限公司)；ZBS-6C智能崩解試驗儀(天津大學無線電廠)；JJ2000型十分之一電子天平(常熟市雙杰測試儀器廠)；BS224S萬分之一電子天平(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司)。

1.2材料

川芎提取物(西安綠康生物科技有限公司，批號151003)；阿魏酸對照品(上海阿拉丁生物科技股份有限公司，質量分數(shù)≥99.5%)；冰片(Aladdin Chemistry Co. Ltd，龍腦質量分數(shù)為55%)；乙醇(天津市致遠化學試劑有限公司)。

2方法與結果

2.1速效救心口崩片的處方前研究

3D打印技術制備口崩片所用材料分為粉末部分和黏結劑部分。其中，黏結劑要求應不與藥物粉末發(fā)生化學反應，其殘留成分對產(chǎn)品無不良影響，且兩者能通過某種黏結機制進行黏結[7]。根據(jù)預試驗的黏結測試，本文初步選用川芎提取物和冰片混合物作為制備速效救心口崩片的粉末材料，黏結劑為不同體積分數(shù)的乙醇。

2.1.1粉末部分的研究粉末部分由川芎提取物和冰片組成。參考文獻[8],所購川芎提取物的水分不得超過5%。川芎提取物本身黏性較大，與冰片混合共研后黏性降低，經(jīng)混合共研后的冰片也不易結塊或黏連成餅，故對粉末部分的處理采用混合研磨法。結合3D打印特點，要求粉末流動性好、黏度適中，粉末粒徑≤100 nm。

2.1.1.1川芎提取物中阿魏酸的含量測定根據(jù)2015年版《中國藥典》中速效救心丸中阿魏酸質量分數(shù)的測定方法，對川芎提取物進行測定，得到阿魏酸質量分數(shù)為0.041%。

2.1.1.2粉末部分的處方設計本文所制備的速效救心口崩片處方用量是根據(jù)2015年版《中國藥典》中速效救心丸規(guī)定：每丸含川芎以阿魏酸計，不得少于15 μg；每丸含冰片以龍腦計，應為2.9～4.4 mg。本文制備的速效救心口崩片每片相當于速效救心丸5丸，因此，每片含川芎以阿魏酸計，應不得少于75 μg；每片含冰片以龍腦計，應為14.5～22 mg，取中間值18.25 mg。根據(jù)“2.1.1.1”項下阿魏酸的測定結果,將粉末部分的處方設計為:川芎提取物質量分數(shù)為84.7%、冰片質量分數(shù)為15.3%，并混合均勻。

2.1.1.3粉末堆密度的測定本文通過測定粉末堆密度和理論片質量來確定3D打印速效救心口崩片的藥片半徑和厚度。粉末堆密度的測定方法為：將一定質量的粉末填充于量筒中，并按一定的方式使振動，測得粉末容積。本文粉末的堆密度為0.71 g/mL。

2.1.2黏結劑的確定3D打印制備速效救心口崩片所用黏結劑應具備黏性低、不易阻塞噴頭、殘留成分易揮發(fā)去除等特點，并能將層層粉末黏結成型。為此，本文分別選用50%(體積分數(shù)，下同)乙醇、75%乙醇、95%乙醇作為黏結劑，進行3D打印制備速效救心口崩片。結果顯示：使用50%乙醇作為黏結劑，出現(xiàn)卷邊的現(xiàn)象，即進行下一層鋪粉時，打印出的片出現(xiàn)層與層之間錯位現(xiàn)象；使用95%乙醇作為黏結劑，由于乙醇體積分數(shù)高、易揮發(fā)，當進行下一層鋪粉時，乙醇已揮發(fā)一部分，打印出的片因黏度不夠而出現(xiàn)分層；使用75%乙醇作為黏結劑，無分層、卷邊的現(xiàn)象。因此，本文選擇75%乙醇作為制備速效救心口崩片的黏結劑。

2.2速效救心口崩片的制備處方和工藝設計

2.2.1速效救心口崩片的制備處方根據(jù)川芎提取物理化性質和3D打印技術特點設計處方如下: 粉末部分, 川芎提取物84.7 g，冰片15.3 g；黏結劑，75%乙醇20 mL，共制成30片。

2.2.23D打印技術制備速效救心口崩片的工藝設計 首先，利用CAD軟件設計口崩片的藥片半徑(r)和厚度(h)，在前期研究基礎上，將設計范圍設為：藥片半徑(r)5～9 mm，藥片厚度(h)為1.2～3.9 mm。質量(m)的計算公式為:

m=Лr2×h×ρ，

式中：m為質量，ρ為密度。例如，當r=5 mm時，通過公式計算得出h=3.9 mm。

其次，通過LTY軟件打開預打印規(guī)格的口崩片3D立體圖，設置工藝參數(shù)：每層粉末的鋪粉厚度為0.1～0.5 mm，打印次數(shù)為1～2次。

最后，以崩解時限和硬度為指標調整工藝參數(shù)，確定最終的制備工藝參數(shù)。

2.3 速效救心口崩片3D打印技術的制備方法

3D打印機的關鍵設備由計算機終端、粉末處理系統(tǒng)(包括粉末供粉、鋪層及回收)、噴頭與黏結劑供給裝置、精密平臺及移動裝置組成。

2.3.1制備前鋪層粉末及黏結劑的調配 稱取質量約為60 g的混合粉末，裝入3D打印機的供粉裝置中，備用；取出墨盒，注入75%乙醇溶液，再將墨盒裝入3D打印系統(tǒng)中，備用。

2.3.2速效救心口崩片3D打印技術的制備過程 將粉末部分通過鋪粉裝置鋪在工作臺或上一層已固化的粉末層，墨盒噴頭按照截面輪廓數(shù)據(jù)噴出黏結劑對粉末進行黏結；工作臺下移并重復該過程，直至粘結出整個片劑，打印結束后，取出片劑，清掃周圍殘留粉末即可。

2.43D打印速效救心口崩片的質量檢查

2.4.1外觀和口感檢查2015年版《中國藥典》規(guī)定：口崩片應在口腔內迅速崩解或溶解、口感良好，容易吞咽，對口腔黏膜無刺激性。本文用3D打印技術制備的速效救心口崩片的藥片直徑為17 mm，厚度為1.4 mm，片劑表面完整光潔、色澤均勻、邊緣整齊(見圖1)。在口腔內迅速崩解，口感微苦、涼。

圖1 3D打印速效救心口崩片的外觀

Figure 1 The appearance of the Suxiao Jiuxin orally disintegrating tablets by 3D printing

2.4.2片質量差異檢查按照2015年版《中國藥典》第四部制劑通則片劑“重量差異檢查法”檢查， 取20片速效救心口崩片，精密稱量總質量為4.432 3 g，求得平均片質量為0.221 6 g，再分別精密稱定每片的質量，結果見表1。可見，隨機選擇的20片口崩片質量差異均在±7.5%以下，RSD為3.7%。因此，用3D打印技術制得的速效救心口崩片的片質量差異符合《中國藥典》要求。

表1　速效救心口崩片的片質量和片質量差異

2.4.3硬度檢查YPD-200C型片劑硬度測定儀由主機、操作鍵盤、液晶顯示屏、壓力測試和碎片收集盒組成。硬度測定方法：開啟電源后，LCD顯示開機畫面，蜂鳴器響一聲后，系統(tǒng)初始化AD轉換器并進入待機狀態(tài)，將待測量藥片置于壓力測試凹槽處；在待機狀態(tài)下按下啟動鍵，顯示界面出現(xiàn)連續(xù)運行、單次運行、藥片直徑3個選項，通過上下功能鍵選擇藥片直徑后按下確定鍵，設置藥片直徑參數(shù)，隨后選擇單次運行項啟動測試，測試結果顯示在LCD圖形液晶顯示屏上。

按照上述方法，隨機選擇5片速效救心口崩片進行測定，硬度測試結果分別為3.85、3.92、3.89、3.91、3.87 N，平均硬度為3.89 N。

2.4.4崩解時限檢查按照2015年版《中國藥典》第四部“崩解時限檢查法”規(guī)定，對3批速效救心口崩片每批選取6片進行檢查。采用ZBS-6C智能崩解試驗儀測定崩解時限，測定方法為：崩解儀吊籃固定于支架上，浸入1 000 mL杯中，杯內盛有溫度為(37±1) ℃的水約900 mL，調節(jié)水位高度使不銹鋼管最低位時篩網(wǎng)在水面下(15±1)mm，啟動儀器。取口崩片6片，分別置上述崩解儀吊籃的玻璃管中進行檢査，測得3批口崩片的平均崩解時限分別為43、45、42 s，均符合《中國藥典》規(guī)定。

2.4.5阿魏酸質量分數(shù)的測定[7-9]

2.4.5.1色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗色譜柱為C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)；流動相：甲醇-水-冰醋酸(體積比30∶70∶1)；流速：1.0 mL/min；檢測波長：321 nm；柱溫：25 ℃；進樣量：20 μL。按阿魏酸峰計算理論塔板數(shù)不低于5 000，與相鄰峰的分離度大于1.5，拖尾因子介于0.95～1.05之間。

2.4.5.2標準曲線的制備取阿魏酸對照品適量，精密稱定，加70%甲醇溶解并定量稀釋制成每1 mL中分別含阿魏酸5、10、20、40、80、120 μg的溶液，作為對照品溶液。吸取對照品溶液各20 μL注入液相色譜儀中，記錄色譜圖。以質量濃度和對應峰面積進行線性回歸，得線性方程Y=78.603X-21.354，r2=0.999 9，阿魏酸質量濃度在5～120 μg/mL范圍內線性關系良好。

2.4.5.3 供試品溶液的制備取3D打印口崩片10片，研細，取0.4 g，精密稱定，精密加入70%甲醇15 mL，稱定質量，加熱回流45 min，放冷，再稱定質量，用70%甲醇補足減失的質量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。

2.4.5.4測定方法 取3批樣品，按“2.4.5.3”項下方法制備供試品溶液，精密吸取供試品溶液20 μL，注入液相色譜儀，按“2.4.5.1”項下色譜條件測定，結果3個批號(20151102、20151105、20151107)口崩片的阿魏酸質量分數(shù)分別為78.51、77.36、78.33 μg/片,平均為78.07 μg/片，RSD為0.79%(n=3)。參照2015年版《中國藥典》收錄的速效救心丸含量及劑量要求，用3D打印技術制備的速效救心口崩片每片含川芎以阿魏酸(C10H10O4)計，結果均不低于75 μg，RSD<2%(n=3)，符合《中國藥典》規(guī)定。

3討論

口崩片系在口腔內不需要水即能迅速崩解或溶解的片劑，常采用直接壓片法、冷凍干燥法制備。直接壓片法需加入較多輔料實現(xiàn)良好的流動性、可壓性，一般適合于小劑量原料藥物。冷凍干燥法制備的口崩片易碎、成本高。3D打印技術制備口崩片，只需根據(jù)某種黏結機制，選擇合適的黏合劑，將粉末材料“逐層疊加”黏合成形，無需加入過多輔料，適合于含大劑量原料藥物(如中藥制劑)的處方，且制備過程簡單、易于控制、運行費用低。本文通過速效救心口崩片3D打印技術的初步研究，表明采用3D打印技術制備速效救心口崩片具有可行性。

本研究以片劑硬度和崩解時間為指標，采用3D打印技術制備速效救心口崩片,探索不同藥片半徑和厚度對口崩片硬度和崩解時間的影響。結果表明,在片劑質量一定時，隨著藥片半徑越小，厚度越大，打印出的速效救心口崩片崩解時間隨之變長，原因可能與片劑跟水的接觸面積有關。除此之外，每層粉末的鋪粉厚度以及噴涂次數(shù)也是影響片劑硬度和崩解時間的重要因素。經(jīng)過對3D打印技術工藝參數(shù)的調整，以最終確定的工藝參數(shù)制備速效救心口崩片，結果平均硬度為3.89 N，平均崩解時間為43.3 s。顯然，速效救心口崩片的硬度和崩解時間還有很大調整空間，后期可通過篩選添加黏合劑等其他輔料，提高片劑硬度和縮短崩解時間，進一步優(yōu)化處方和制備工藝。

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(責任編輯：陳翔)

Study on the preparation of Suxiao Jiuxin orally disintegrating tablets by 3D printing

LIN Qifeng1,YANG Fan1,2,FAN Kaiyan2,TIAN Pan1,LYU Zhufen1，CHEN Yanzhong1

(1.KeyLaboratoryofNewDrugFormulationsofGuangdongProvince； 2.SchoolofPharmacy，GuangdongPharmaceuticalUniversity，Guangzhou510006，China)

Abstract:Objective To prepare Suxiao Jiuxin orally disintegrating tablets by 3D printing technology and evaluate their quality. Methods A series of Suxiao Jiuxin orally disintegrating tablets of radius 5-9 mm, thickness 1.2-3.9 mm were prepared by 3D printing technology, and the 3D printing process parameters were adjusted by means of disintegrating time and hardness indexes in order to determine the preparation process parameters of Suxiao Jiuxin orally disintegrating tablets, then their quality were evaluated. Results The 3D printing molding parameters set up through computer terminal were as follows: spraying radius of 8.5 mm, spraying height of 0.1 mm,coating layer number of 14 and printing 30 tablets every time. The parameters of prepared disintegrating tablets by 3D printing were as follows: 0.221 6 g in weight,3.89 N in hardness,43.3 s in disintegration time. The content of ferulic acid was not less than 75 μg. Conclusion The process of 3D printing Suxiao Jiuxin orally disintegrating tablets is simple, and their quality conforms to the requirements of the pharmacopoeia.

Key words:3D printing; Suxiao Jiuxin; orally disintegrating tablets; preparation process

DOI:10.16809/j.cnki.1006-8783.2015113001

中圖分類號:R944.9

文獻標志碼:A

文章編號:1006-8783(2016)01-0001-05

作者簡介：林啟鳳(1991—)，女，2014級碩士研究生，Email:276418868@qq.com；通信作者：陳燕忠(1965—)，男，博士，教授，從事藥物新劑型與新技術研究，電話：020-39352505，Email：Doctor.c@163.com。

基金項目：廣東省自然科學基金項目(S2011010002485)

收稿日期：2015-11-30

網(wǎng)絡出版時間：2015-12-08 17:21網(wǎng)絡出版地址： http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20151208.1721.003.html