左炔諾孕酮對(duì)EM患者腫瘤標(biāo)志物及卵巢功能的影響

宋水清，趙立紅，黃瑜嬡，曹玲莉，劉　紅

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左炔諾孕酮對(duì)EM患者腫瘤標(biāo)志物及卵巢功能的影響

宋水清，趙立紅，黃瑜嬡，曹玲莉，劉紅

[摘要]目的探討左炔諾孕酮對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥（EM）患者血清CA125、HE4、CA199及卵巢功能的影響。方法選取我院收治的EM患者80例，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（40例）與對(duì)照組（40例）。對(duì)照組予以達(dá)那唑膠囊200 mg，2次/d；實(shí)驗(yàn)組予以左炔諾孕酮12.5 mg，1次/d。觀察比較兩組治療前后疼痛評(píng)分、腫瘤標(biāo)志物水平和卵巢功能變化情況。結(jié)果治療后3個(gè)月，兩組疼痛評(píng)分均顯著降低，而實(shí)驗(yàn)組比對(duì)照組降低幅度更大（P＜0.05）。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組CA125、HE4、CA199水平逐漸降低，而FSH、LH水平逐漸升高，E2水平逐漸降低，且實(shí)驗(yàn)組變化幅度大于同期對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論左炔諾孕酮能夠降低EM患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者的卵巢功能，減輕臨床癥狀，提高治療效果。

[關(guān)鍵詞]左炔諾孕酮；子宮內(nèi)膜異位癥；CA125；HE4；CA199；卵巢功能

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EM）是近年來(lái)在我國(guó)發(fā)病率持續(xù)升高的一種疾病，在育齡婦女中的發(fā)病率高達(dá)10%[1-2]。EM多在檢查不育原因時(shí)發(fā)現(xiàn)，給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)[3]。由于異位內(nèi)膜與在位內(nèi)膜一樣，可受卵巢性激素的控制和影響而發(fā)生周期性改變，導(dǎo)致EM具有雌激素依賴(lài)性和復(fù)發(fā)性。在治療上，除根治性手術(shù)外，其他手術(shù)方式均有一定的復(fù)發(fā)率[4]。對(duì)于EM的藥物治療種類(lèi)有限，副作用較多，治療效果不理想。左炔諾孕酮作為新型抗孕激素，具有較明顯地阻斷孕酮的作用，影響子宮內(nèi)膜，并使其萎縮，達(dá)到理想的治療效果[5]。有研究表明[6]，左炔諾孕酮能夠影響EM患者的炎性因子及腫瘤標(biāo)志物水平，從而緩解患者的癥狀。本研究擬通過(guò)對(duì)80例EM患者進(jìn)行3個(gè)月臨床治療觀察，探究左炔諾孕酮對(duì)EM患者血清腫瘤標(biāo)志物、卵巢功能的影響及臨床療效，為左炔諾孕酮治療本病提供理論依據(jù)。

1　資料與方法

1.1病例資料選取2013年12月～2014年11月于我院收治的EM患者80例。按患者就診順序編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，各40例。對(duì)照組年齡20～41（30.5±3.9）歲，病程6.0～14.9（9.3±3.5）個(gè)月；實(shí)驗(yàn)組年齡20～42（28.9± 4.3）歲，病程5.0～14.8（9.6±4.8）個(gè)月。兩組的年齡、病程及分期等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)思義（P＜0.05）。本試驗(yàn)獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并全程跟蹤隨訪。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)手術(shù)或腹腔鏡檢查確診為EM；月經(jīng)規(guī)律；有明顯月經(jīng)期和（或）非月經(jīng)期盆腔痛癥狀，同思參與本試驗(yàn)，并簽署知情同思書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重心、肝、腎、內(nèi)分泌疾病合并癥；有尚未確診的異常生殖道出血者；3個(gè)月之內(nèi)曾接受內(nèi)膜異位癥藥物治療者。

1.2治療方法兩組患者均予以休息、止痛等常規(guī)治療。此外，對(duì)照組口服達(dá)那唑膠囊（廣州白云山光華制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020421）200 mg，2次/d；實(shí)驗(yàn)組口服左炔諾孕酮分散片（亞寶藥業(yè)四川制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090140）12.5 mg，1次/d。兩組均1個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)服用3個(gè)療程。

1.3檢測(cè)指標(biāo)

1.3.1腫瘤標(biāo)志物和卵巢功能分別于服藥前1 d和服藥后第1個(gè)月及3個(gè)月，空腹抽取患者靜脈血5 m1，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清CA125、HE4、CA199水平，試劑盒為上海越研生物科技有限公司的酶聯(lián)免疫試劑盒；卵巢功能的檢測(cè)項(xiàng)目包括雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成激素（LH），采用北京研吉生物試劑有限公司的酶聯(lián)免疫試劑盒。

1.3.2疼痛評(píng)分自擬疼痛評(píng)分表，評(píng)價(jià)患者下腹痛，腰痛，排便痛，頭痛，性交痛、盆腔觸痛等疼痛的程度。疼痛程度判斷標(biāo)準(zhǔn)：輕度：疼痛不影響生活和工作，能忍受，不需服止痛藥；中度：疼痛增加，影響生活和工作，需服止痛藥物才能緩解，服止痛藥有效；重度：疼痛程度劇烈，不能忍受，必須服止痛藥物，但止痛效果差。疼痛評(píng)分判斷標(biāo)準(zhǔn)：輕度1分，中度2分，重度3分。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用X2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)思義。

2　結(jié)果

2.1兩組疼痛評(píng)分比較治療前兩組疼痛評(píng)分無(wú)顯著差異（P＞0.05）；治療后3個(gè)月，兩組疼痛評(píng)分均顯著降低，而實(shí)驗(yàn)組比對(duì)照組降低幅度更大（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1　兩組治療前后疼痛評(píng)分比較（n＝4O）

2.2兩組血清CA125、HE4、CA199水平比較治療前兩組CA125、HE4、CA199比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組上述腫瘤標(biāo)志物水平均逐漸降低，且實(shí)驗(yàn)組降低幅度大于同期對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3兩組卵巢功能比較治療前兩組性激素水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組FSH、LH水平逐漸升高，E2水平逐漸降低，且實(shí)驗(yàn)組升高幅度大于同期對(duì)照組（P＜0.05），表明實(shí)驗(yàn)組的卵巢功能恢復(fù)情況好于對(duì)照組。見(jiàn)表3。

3　討論

EM是育齡婦女常見(jiàn)病和多發(fā)病，發(fā)病率約10%～15%。其組織學(xué)雖然是良性的，但卻有增生、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等惡性行為，可侵犯全身任何部位，被稱(chēng)為“不死的癌癥”。其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明。本病是一種具有雌激素依賴(lài)性、復(fù)發(fā)性、侵襲性的疾病，臨床表現(xiàn)多樣，主要表現(xiàn)為痛經(jīng)、慢性盆腔痛、不孕等，給患者的身心健康帶來(lái)巨大危害。治療EM的藥物種類(lèi)較多，常用藥物有睪酮類(lèi)衍生物GnRH-α及補(bǔ)腎健脾中藥等。這些藥物有的對(duì)脂代謝或骨代謝有較大影響，常因副作用大而不能持續(xù)用藥。因此尋求有效、安全的藥物已經(jīng)成為近年來(lái)的研究重點(diǎn)[7]。

表2　兩組治療前后血清CA125、HE4、CA199水平比較（n＝40）

表3　兩組治療前后血清卵巢功能比較（n＝40）

本研究結(jié)果顯示，治療前兩組疼痛評(píng)分無(wú)顯著差異；治療后3個(gè)月，兩組疼痛評(píng)分均顯著降低，而實(shí)驗(yàn)組比對(duì)照組降低幅度更大，提示左炔諾孕酮能夠減輕EM患者疼痛癥狀。本研究也發(fā)現(xiàn)，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組FSH、LH水平均逐漸升高，E2水平逐漸降低，且實(shí)驗(yàn)組改善幅度大于同期對(duì)照組，表明實(shí)驗(yàn)組的卵巢功能恢復(fù)情況好于對(duì)照組。分析原因是：左炔諾孕酮作為孕激素受體拮抗劑，與孕激素受體的親和力是孕激素的5～10倍，子宮內(nèi)膜局部高濃度的左炔諾孕酮能夠抑制雌激素受體在子宮內(nèi)膜的合成，使子宮內(nèi)膜對(duì)血循環(huán)中的雌二醇失去敏感性，從而發(fā)揮較強(qiáng)的內(nèi)膜增生拮抗作用。同時(shí)左炔諾孕酮也可與下丘腦、垂體、卵巢組織中的雌激素受體結(jié)合，抑制FSH、LH分泌，抑制卵泡發(fā)育，降低雌激素水平，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)育阻滯。還有研究表明[8]，左炔諾孕酮可降低異位內(nèi)膜細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）的表達(dá)，減緩異位內(nèi)膜上皮及腺體間質(zhì)透明變性的過(guò)程，抑制成纖維生長(zhǎng)因子（FGF）的基因表達(dá)，使異位內(nèi)膜結(jié)構(gòu)萎縮、變性、壞死。因異位內(nèi)膜與在位內(nèi)膜一樣，受雌、孕激素及其受體的影響，左炔諾孕酮可阻斷異位內(nèi)膜對(duì)雌、孕激素的反應(yīng)，使異位內(nèi)膜生長(zhǎng)受到抑制而萎縮[9]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組上述腫瘤標(biāo)志物水平均逐漸降低，且實(shí)驗(yàn)組降低幅度大于同期對(duì)照組，表明左炔諾孕酮片能夠降低EM患者外周血腫瘤標(biāo)志物水平，推測(cè)這可能是其治療EM的機(jī)制之一，也有助于臨床診斷EM。一般EM的診斷主要依靠臨床及影像學(xué)技術(shù)，但確診還需手術(shù)及臨床病理檢查。研究表明，血清CA125、HE4及CA199是臨床上反映EM嚴(yán)重程度的有效指標(biāo)。CA125是臨床常用于診斷女性附件包塊的一個(gè)重要的標(biāo)記物，但CA125在不同來(lái)源的惡性腫瘤，包括卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、乳腺癌及大腸癌等組織中也高表達(dá)。因此，CA125對(duì)EM的診斷缺乏特異性。人HE4（附睪蛋白4）對(duì)上皮性卵巢癌和良性盆腔腫塊具有較高的診斷特異性和靈敏度[10]，但在其他疾病中也發(fā)現(xiàn)HE4高表達(dá)，如肺腺癌及腎功能損傷。推測(cè)聯(lián)合檢測(cè)CA125、HE4及CA199水平，將有助于提高對(duì)于EM的診斷水平和監(jiān)測(cè)治療效果，有待今后深入研究

綜上所述，左炔諾孕酮能夠降低EM患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善卵巢功能，減輕臨床癥狀，提高治療效果。然而，目前尚缺乏其最佳劑量的研究，需要進(jìn)一步的深入研究。

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Effects of 1eVonorgestre1 on tumor markers and oVarian function of Patients with endometriosis

Song Shuiqing，Zhao Lihong，Huang Yuai，Cao Ling1i，Liu Hong

DePartment of Gynaeco1ogy and Obstetrics，PeoP1e's HosPita1 of Xiangtan County，Xiangtan，Hunan，411100，China

[Abstract]ObjectiVe To inVestigate the effects of 1eVonorgestre1 on serum CA125，HE4，and CA199 and the oVarian function of Patients with endometriosis（EM）. Methods 80 EM Patients were se1ected and random1y and equa11y diVided into exPeriment grouP and contro1 grouP. The contro1 grouP was giVen 200 mg danazo1 caPsu1e，2/d，whi1e the exPeriment grouP receiVed 12.5 mg 1eVonorgestre1，1/d. ObserVation and comParison were made in the Pain scores before and after the treatment，the 1eVe1s of tumor markers，and the changes in oVarian function between the two grouPs. Resu1ts Three months after the treatment，the Pain scores of both grouPs decreased，whi1e the decreasing range of the exPeriment grouP was 1arger than that of the contro1 grouP（P＜0.05）. A1ong with the time of treatment，the 1eVe1s of serum CA125，HE4，and CA199 in both grouPs decreased；FSH and LH 1eVe1s gradua11y increased；E21eVe1s decreased. And the changing range of the exPeriment grouP was 1arger than that of the contro1 grouP in the same Period（P＜0.05）. Conc1usionLeVonorgestre1 can reduce the 1eVe1s of serum tumor markers in EM Patients，imProVe their oVarian function，re1ieVe the c1inica1 symPtoms，and imProVe the theraPeutic effects.

[Key words]1eVonorgestre1；endometriosis；CA125；HE4；CA199；oVarian function

收稿日期：（2015-08-04）

文章編號(hào)1004-0188（2016）02-0151-03

doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2016.02.013

中圖分類(lèi)號(hào)R 711.71

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A

作者單位：411100湖南湘潭，湘潭縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科