急性肺損傷血清氨基末端腦鈉肽前體、白細胞介素-6及腫瘤壞死因子-α變化的臨床意義

李宏偉　張續民　鳳　雷

723000 陜西，漢中市人民醫院腫瘤胸外科1

鄧建明1　金發光2　李王平2

?

·論著·

急性肺損傷血清氨基末端腦鈉肽前體、白細胞介素-6及腫瘤壞死因子-α變化的臨床意義

李宏偉1張續民1鳳雷1

723000 陜西，漢中市人民醫院腫瘤胸外科1

鄧建明1金發光2李王平2

【摘要】目的探討氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、白細胞介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子(TNF-α)和急性肺損傷之間的相互關系，為急性肺損傷診斷提供佐證并提示預后情況。方法隨機順序選取60例我院ICU收治的急性肺損傷患者為觀察組，招募24例正常人為對照組。采用電化學發光免疫檢測血漿NT-proBNP、酶聯免疫吸附試驗檢測IL-6及TNF-α水平變化，同時進行肺損傷評分，分析其相關性。結果(1)急性肺損傷患者血漿NT-proBNP、IL-6及TNF-α水平高于對照組(P<0.05)；(2)血漿NT-proBNP、IL-6及TNF-α水平與肺損傷評分呈正相關(r=0.7031;P<0.05)；(3)急性肺損傷患者治療后血漿NT-proBNP、IL-6及TNF-α較治療前降低(P<0.05)。結論血清NT-proBNP、IL-6及TNF-α水平在急性肺損傷患者中上調，肺損傷評分聯合血清NT-proBNP、IL-6及TNF-α測定可作為急性肺損傷嚴重程度評價和預后判斷的重要標志。

【關鍵詞】急性肺損傷；腫瘤壞死因子-α；白介素-6；氨基末端腦鈉肽前體；肺損傷評分

急性肺損傷(acute lung injury, ALI)是現代重癥醫學常見的臨床疾病，是目前普遍存在而又十分棘手的呼吸道問題[1-2]。ALI的病理生理機制復雜，多種因素參與了其發生。ALI難以控制的炎性反應，內皮損傷以及毛細血管損傷可導致肺泡分泌物填充致急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)。ALI/ARDS病因多樣，其中嚴重肺部感染和胃內容物誤吸在ALI/ARDS發生中占重要比重。氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP)作為腦鈉肽BNP代謝水解產物，被認為是心室功能障礙和急性冠脈綜合征的預后因素[3]。隨著研究深入，已發現其在膿毒血癥、慢性阻塞性肺疾病和HIV感染患者中具有判斷預后的作用，并得到了廣泛的認可[4-6]。由于ALI/ARDS和膿毒血癥共有相似的心臟功能損害的病理特征，NT-proBNP可能在急性肺損傷中也具有評估預后的作用。白細胞介素-6(interleukin，IL-6)是一種常見的炎癥因子，在急性炎癥反應中，其表達反映了炎性反映的嚴重程度。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)是重要的炎癥因子，參與到了眾多引起急性肺損傷的病例生理過程中。本研究通過動態檢測急性肺損傷患者血清NT-proBNP、IL-6及TNF-α水平變化，并判斷其與急性肺損傷的相關性，旨在探討血清NT-proBNP、IL-6及TNF-α水平在評估急性肺損傷嚴重程度中的重要意義。

材料與方法

一、 一般資料

選擇2012年至2015年入住我院ICU的急性肺損傷患者60例為觀察組。其中男性42例，女性18例，年齡32～75歲。觀察組60例患者中，各種原因誤吸繼發急性肺損傷30例，嚴重肺部感染繼發急性肺損傷22例，各種中毒繼發急性肺損傷8例。納入標準：參照中華醫學會急性肺損傷診斷標準。排除標準：其他心源性、肝、腎、內分泌等基礎疾病患者。觀察組誤吸患者、感染患者、中毒患者均達到急性肺損傷診斷標準。招募24例正常志愿者為對照，簽署知情同意書。本研究經漢中市人民醫院倫理委員會批準。

二、 樣本采集

入院后完善相關生化檢測，影像學檢查以及呼吸功能，完成肺損傷評分。收集急性肺損傷治療前及治療終點外周靜脈血置于抗凝管中，4 ℃下，以6 000×g 離心10 min，分離血清，-20 ℃保存。樣本自儲存之日起1周內電化學發光法測定血清NT-proBNP、酶聯免疫吸附法檢測IL-6及TNF-α水平變化，避免樣本反復凍融。

三、 治療方案

患者入院后給予特級護理，重癥監護，在糾正基礎疾病的基礎上，給予充分氧療，糾正電解質紊亂及酸堿失衡。強化呼吸道護理，吸痰護理。在符合無創機械通氣條件時，給予無創呼吸機輔助呼吸。如呼吸衰竭不能糾正，即給予氣管插管呼吸機輔助呼吸。根據氧合指數標準給予相應的呼吸模式，改善呼吸功能[7-8]。患者病情恢復，無代謝性及呼吸性代謝失衡，可給與間斷脫機、堵管。呼吸機參數遞減后能滿足機體需要時，可考慮拔管，拔管后無需進一步氣管插管呼吸機輔助通氣，可認為拔管成功，呼吸功能恢復，則治療成功。觀察患者住院時間及生存情況，記錄并分析各組間預后。

四、 觀察指標

1. 血氣分析： Premier 3000全自動血氣分析儀檢測動脈氧分壓(PaO2)、動脈二氧化碳分壓(PaCO2)、氧彌散量。記錄相關數據，觀察治療前后呼吸功能情況，監測病情變化。

2. 肺損傷評分(lung injury score, LIS)： 采用肺損傷評分量表，對胸片肺實變區域、PaO2/FiO2、PEEP、呼吸系統順應性進行評分，將累積評分(前3項或前4項)除以指標數得肺損傷評分0為正常，0.1～1分為輕度損傷，1～2.5分為中度損傷，大于2.5為重度損傷。肺損傷評分量表，見表1。

表1　肺損傷評分量表

注：PaO2/FiO2: 氧化指數；PEEP：呼氫末正壓通氣

3. 血清NT-proBNP： 采用電化學發光免疫檢測方法在羅氏電化學發光分析儀E170上檢測，人NT-proBNP檢測試劑盒購自羅氏公司，按照標準操作流程記錄血清NT-proBNP濃度，單位為pg/ml，記錄結果并分析。

4. 血清IL-6、TNF-α測定： 采用酶聯免疫雙抗體夾心吸附法(ELISA)檢測。人IL-6、TNF-α ELISA檢測試劑盒購自ABNOVA公司，按照試劑盒操作流程，伯樂iMARK酶標儀檢測，記錄數據結果并分析。

五、統計學分析

結果

一、觀察組中各亞組LIS平分

觀察組中各亞組肺損傷評分分布中毒患者輕-中度損傷較多，誤吸和感染患者中-重度損傷較多，P<0.05，見圖1。觀察組中ALI患者LIS為1.79±0.77分,其中誤吸組ALI患者LIS為1.98±0.75分, 感染組ALI患者LIS為1.90±0.63分, 中毒組ALI患者LIS為0.76±0.24分。中毒組ALI患者LIS評分低于其他兩組患者，P<0.05，見圖2。

圖1觀察組中各亞組肺損傷評分分布比例。注：*P<0.05與中毒組比較

圖2觀察組中各亞組肺損傷評分比較。注：*P<0.05與中毒組比較

二、血漿NT-proBNP、IL-6及TNF-α水平比較

觀察組平均NT-proBNP水平(470.78±79.73)pg/ml顯著高于正常組(216.87±54.49)pg/ml，P<0.05；觀察組平均IL-6水平(17.10±1.65)ng/L顯著高于正常組(3.01±0.97)ng/L，P<0.05；觀察組平均TNF-α水平(1.58±0.31)ng/ml顯著高于正常組(0.95±0.15)ng/ml，P<0.05。觀察組中誤吸患者NT-proBNP較中毒患者和感染患者要高；中毒患者IL-6和TNF-α水平最高，見表2。

表2　觀察組和對照組血漿NT-proBNP、IL-6及

注：NT-proBNP：氬基粒端腦鈉肽前體；IL-6：白細胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；a中毒患者組與正常組對比；P<0.05;b感染患者組與正常組對比，P<0.05；c誤吸患者組與正常組對比，P<0.05

三、血漿NT-proBNP水平與LIS評分相關性分析

Pearson 相關性分析顯示，急性肺損傷患者血清NT-proBNP與LIS評分呈正相關，相關系數r=0.7031，P<0.05，見圖3。

圖3　血漿NT-proBNP與LIS評分相關性分析

四、急性肺損傷治療前后血清NT-proBNP、IL-6和TNF-α水平比較

急性肺損傷各亞組治療后血清NT-proBNP、IL-6和TNF-α水平較治療前顯著降低，具有統計學意義(P<0.05)，見圖4。

圖4　觀察組治療前后血清NT-proBNP、IL-6和TNF-α水平變化

五、急性肺損傷患者預后評估

急性肺損傷各亞組隨著住院時間的延長，誤吸組和感染組患者預后好于中毒組患者，具有統計學意義(P<0.05)，見圖5。

圖5　急性肺損傷各亞組Kaplan-Meier生存曲線比較

急性肺損傷發病機制復雜，眾多炎癥因子，炎性細胞子在其發生過程中起到了重要作用[7-9]。ALI/ARDS的病理生理機制復雜，多種因素參與了其發生，其病理生理特征包括難以控制的炎性反應，內皮損傷以及毛細血管損傷導致肺泡填充以致呼吸衰竭，甚至多臟器功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)[10]。胃內容物吸入和感染是ALI/ARDS主要原因。對于急性肺損傷進行早期干預可能是治療的關鍵[11]。尋找新的炎性標記物對急性肺損傷病程進行評估，并推測預后已成為急性肺損傷研究的新目標[12]。

白細胞介素是炎性細胞產生的具有生物學活性小分子多肽樣片段，在炎癥反應中扮演著重要作用。IL-6是由單核巨噬細胞等合成并分泌的，與局部炎癥反應相關，作用于局部炎性組織，促進局部消除炎性刺激[13]。血清中IL-6的水平能在一定程度上反映炎性反應的水平[13]。本研究中急性肺損傷患者中IL-6水平較正常組增加。

TNF-α正常情況下，體內含量很低。炎性反應或某些腫瘤發生時，TNF-α水平增加[14-15]。TNF-α主要由單核巨噬細胞分泌產生，發揮免疫防御和病理損傷雙重作用[16]。IL-6和TNF-α在炎癥反應中的作用已有眾多研究，在慢性阻塞性肺疾病中IL-6和TNF-α也起到了促進疾病進展的作用[17]。在本研究中急性肺損傷患者的TNF-α水平較正常組增加。亞組比較，誤吸患者TNF-α水平相對較低，急性中毒患者TNF-α水平較高。現有炎癥因子IL-6、TNF-α等在急性肺損傷中能夠反映炎性反應的程度，但是在評估急性肺損傷的病情及預后尚不能達到滿意的水平。

NT-proBNP相比BNP具有更長的半衰期，其在評估膿毒血癥、慢性阻塞性肺疾病以及HIV感染患者中能夠較好地反映預后水平[18-19]。NT-proBNP在急性肺損傷患者中的變化尚無文獻報道。肺損傷評分是評估急性肺損傷的重要指標之一。通過NT-proBNP水平與肺損傷評分的相關性分析，NT-proBNP水平與肺損傷嚴重程度呈正相關。NT-proBNP可作為評估急性肺損傷直觀的血清學指標。本研究表明在急性肺損傷患者中NT-proBNP水平較正常升高，誤吸患者表達水平較急性感染及中毒患者均高。顯示血清NT-proBNP可作為急性肺損傷的重要標記分子。觀察組患者緩解后血清NT-proBNP、IL-6和TNF-α水平較前顯著減低。血清IL-6和TNF-α水平在急性肺損傷患者中的變化已有報道，血清NT-proBNP有可能作為評價急性肺損傷療效的新指標。

NT-proBNP在心血管疾病的診斷及預后評估等方面已經得到可廣泛的認可，其在肺栓塞、腎臟疾病、膿毒癥中也有較多的研究[20-21]。本研究顯示急性肺損傷患者NT-proBNP水平與肺損傷評分呈正相關，能夠反映疾病進展情況。血清NT-proBNP水平可作為獨立預測急性肺損傷患者的可靠指標。

已有研究證實一般感染患者與健康組血清NT-proBNP水平無差異。本研究提示在感染合并急性肺損傷情況下，血清NT-proBNP水平顯著增加。急性肺損傷患者血清NT-proBNP水平以及LIS評分呈正相關。血清NT-proBNP水平與血清IL-6、TNF-α水平反映急性肺損傷嚴重程度呈正相關。有研究表明，膿毒癥中NT-proBNP水平較正常人高。在并發其他臟器功能衰竭時，血清NT-proBNP水平顯著高于未發生臟器衰竭者。膿毒血癥并發腎臟功能衰竭和呼吸功能衰竭的患者NT-proBNP水平顯著高于未發生衰竭者。由此可見NT-proBNP升高可能在損傷修復過程中起作用，而不僅僅局限于在心力衰竭中起作用。NT-proBNP在損傷修復中的作用機制尚有待進一步研究。

綜上所述，急性肺損傷患者血清NT-proBNP、IL-6、TNF-α水平較正常組比較升高，治療后NT-proBNP、IL-6、TNF-α恢復至接近正常水平。血清NT-proBNP水平與肺損傷評分呈正相關。肺損傷評分聯合血清NT-proBNP、IL-6及TNF-α測定可作為對急性肺損傷嚴重程度評價和預后判斷的重要標志。

參考文獻

1金發光. 急性肺損傷的診治研究現狀及進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版, 2013, 6(1): 1-3.

2Muller-Redetzky H, Lienau J, Suttorp N, et al. Therapeutic strategies in pneumonia: going beyond antibiotics[J]. Eur Respir Rev, 2015, 24(137): 516-524.

3Di Angelantonio E, Chowdhury R, Sarwar N, et al. B-type natriuretic peptides and cardiovascular risk: systematic review and meta-analysis of 40 prospective studies[J]. Circulation, 2009, 120(22): 2177-2187.

4Paratz JD, Lipman J, Boots RJ, et al. A new marker of sepsis post burn injury?[J]. Crit Care Med, 2014, 42(9): 2029-2036.

5Buchan A, Bennett R, Coad A, et al. The role of cardiac biomarkers for predicting left ventricular dysfunction and cardiovascular mortality in acute exacerbations of COPD[J]. Open Heart, 2015, 2(1): e52.

6Olalla J, Crespo E, De la Torre J, et al. Factors related to NT-proBNP levels in HIV patients aged over 40 years[J]. AIDS Res Ther, 2015, 12: 17.

7Slutsky AS. History of Mechanical Ventilation. From Vesalius to Ventilatorinduced Lung Injury[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2015, 191(10): 1106-1115.

8Li JT, Melton AC, Su G, et al. Unexpected Role for Adaptive alphabetaTh17 Cells in Acute Respiratory Distress Syndrome[J]. J Immunol, 2015, 195(1): 87-95.

9Kangelaris KN, Prakash A, Liu KD, et al. Increased expression of neutrophil-related genes in patients with early sepsis-induced ARDS[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2015, 308(11): L1102-L1113.

10Weiss SL, Fitzgerald JC, Pappachan J, et al. Global epidemiology of pediatric severe sepsis: the sepsis prevalence, outcomes, and therapies study[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2015, 191(10): 1147-1157.

11Dinglas VD, Parker AM, Reddy DR, et al. A quality improvement project sustainably decreased time to onset of active physical therapy intervention in patients with acute lung injury[J]. Ann Am Thorac Soc, 2014, 11(8): 1230-1238.

12Terpstra ML, Aman J, van Nieuw AG, et al. Plasma biomarkers for acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis [J]. Crit Care Med, 2014, 42(3): 691-700.

13Hunter CA, Jones SA. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease[J]. Nat Immunol, 2015, 16(5): 448-457.

14Huang H, Nie W, Qian J, et al. Effects of TNF-alpha polymorphisms on asthma risk: a systematic review and meta-analysis[J]. J Investig Allergol Clin Immunol, 2014, 24(6): 406-417.

15Koff JL, Ramachandiran S, Bernal-Mizrachi L. A time to kill: targeting apoptosis in cancer[J]. Int J Mol Sci, 2015, 16(2): 2942-2955.

16Breedveld F. TNF antagonists opened the way to personalized medicine in rheumatoid arthritis[J]. Mol Med, 2014, 20(Suppl 1): S7-S9.

17易輝, 王樹立, 崔江禹. COPD患者C反應蛋白、TNF-α、IL-8、IL-6臨床研究[J]. 現代生物醫學進展, 2011, 11(3): 534-537.

18Li N, Zhang Y, Fan S, et al. BNP and NT-proBNP levels in patients with sepsis[J]. Front Biosci (Landmark Ed), 2013, 18: 1237-1243.

19Beghe B, Verduri A, Bottazzi B, et al. Echocardiography, spirometry,and systemic acute-phase inflammatory proteins in smokers with COPD or CHF: an observational study[J]. PLoS One, 2013, 8(11): e80166.

20Sun RR, Lu L, Liu M, et al. Biomarkers and heart disease[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2014, 18(19): 2927-2935.

21Chaykovska L, Tsuprykov O, Hocher B. Biomarkers for the prediction of mortality and morbidity in patients with renal replacement therapy[J]. Clin Lab, 2011, 57(7-8): 455-467.

(本文編輯：黃紅稷)

李宏偉，張續民，鳳雷，等. 急性肺損傷血清氨基末端腦鈉肽前體、白細胞介素-6及腫瘤壞死因子-α變化臨床意義[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 9(1)： 31-35.

Changes of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, interleukin-6, and tumor necrosis factor-α plasma levels in patients with acute lung injuryLiHongwei1,ZhangXumin1,FengLei1,DengJianmin1,JinFaguang2,LiWangping2.1DepartmentofOncologicalandThoracicSurgery,HanzhoungCityPeople′sHospital,Hanzhoung723000,China;2DepartmentofPulmonaryandCriticalCareMedicine,TangduHospital,theFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710038,China

【Abstract】ObjectiveTo explore the relationship between N-terminal pro-B-type natriuretic peptide(NT-proBNP) and acute lung injury as well as interleukin-6(IL-6) and tumor necrosis factor-α(TNF-α). MethodsAll 60 patients with acute lung injury were allocated to observation group and 24 normal cases were recruited to control group. The serum levels of NT-proBNP, IL-6 and TNF-α were detected by the electrochemical luminescence immunoassay, ELISA respectively. Results(1) The serum NT-proBNP, IL-6 and TNF-α levels in patients with acute lung injury were higher than those in control group (P<0.05); (2) The serum NT-proBNP, IL-6 and TNF-α levels were positively correlated with lung injury score (r=0.7031; P<0.05); (3) After treatment, the serum NT-proBNP, IL-6 and TNF-α levels were decreased in patients with acute lung injury (P<0.05). ConclusionThe serum levels of NT-proBNP, IL-6 and TNF-α are increased in patients with acute lung injury. Lung injury score combines with serum NT-proBNP, IL-6 and TNF-α levels are important biomarkers for acute lung injury and its prognosis.

【Key words】Acute lung injury;Tumor necrosis factor-α;Interleukin-6;N-terminal pro-B-type natriuretic peptide;Lung injury score

(收稿日期：2015-12-22)

Corresponding author：Li Wangping, Email: qxd25@163.com

中圖法分類號：R563

文獻標識碼：A

通訊作者：李王平，Email: qxd25@163.com

基金項目：科技廳自然科學基礎研究計劃(2013JC-13)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.01.008

710038 西安，第四軍醫大學唐都醫院呼吸與危重癥醫學科2