腫瘤標志物動態變化在肺癌療效判斷與隨訪中的意義

張紅軍　顧　興　劉　偉　謝永宏

710038 西安，第四軍醫大學唐都醫院呼吸內科

金發光　任志超　曹春鋒

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·論著·

腫瘤標志物動態變化在肺癌療效判斷與隨訪中的意義

張紅軍顧興劉偉謝永宏

710038 西安，第四軍醫大學唐都醫院呼吸內科

金發光任志超曹春鋒

【摘要】目的探討癌胚抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)、鐵蛋白(ferritin, FRT)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)、神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)和細胞角蛋19片段(cytokeratin19 fragment, CYFRA21-1)等5種血清學腫瘤標志物(tumor markers，TM)的動態變化在肺癌療效判斷與隨訪中的意義。方法選擇唐都醫院呼吸內科經治的170例中晚期肺癌患者，采用電化學發光免疫分析法檢測CEA、FRT、CA125、NSE和CYFRA21-1等5種血清學TM，觀察不同TM在肺癌治療過程中的動態變化水平。 結果治療2周期后，CA125在各肺癌組、CYFRA21-1在鱗癌和腺癌及未分類癌、NSE在小細胞癌及神經內分泌癌、CEA在腺癌和未分類癌及神經內分泌癌、FRT在鱗癌治療中呈下降趨勢。結論血清TM水平的動態變化，在一定程度上反映腫瘤的活動情況及療效，可用于肺癌療效判斷與隨訪。

【關鍵詞】非小細胞肺癌；小細胞癌；腫瘤標志物

肺癌是目前世界范圍內發病率和病死率最高的惡性腫瘤，是男性癌癥患者中第一死亡原因，在女性癌癥患者中排位第二[1-4]。 其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)在肺癌總數中占據80%~85%[5-6]。現階段，手術切除仍是早期肺癌患者首選的治療手段，但是，多數肺癌發現時已經到了中晚期，失去了手術機會。因此，對許多肺癌患者來說，選擇化療和靶向治療成為主要的治療手段[7-9]。隨著分子生物學、基因學以及腫瘤藥理學的研究進展，越來越多的靶向治療為一部分基因突變的肺癌患者帶來了新的希望，探討對肺癌的療效監測及預后判斷的有效手段已成為醫學研究的重要課題。大量研究表明，腫瘤標志物(tumor markers, TM)是一種非侵襲性的檢查方法，其不同程度的升高提示腫瘤在宿主體內的發生、發展過程或癌基因、抑癌基因的活化變異程度，它的臨床價值日益受到人們的關注[6]。呼吸道相關的部分腫瘤標記物在不同病理類型肺癌變化顯著，可用于肺癌的復發、轉移和療效判斷的動態監測[8-11]。

本研究分析了中晚期肺癌患者在診斷、一線治療前后癌胚抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)、鐵蛋白(ferritin, FRT)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)、神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)和細胞角蛋19片段(cytokeratin19 fragment, CYFRA21-1)等5種血清學TM水平，旨在評價TM在肺癌療效判斷與隨訪中的意義。

對象與方法

一、研究對象

選擇 2012年11月至 2015年6月我院呼吸內科經治中依從性較好的中晚期肺癌患者170例。其中男性125例，女性45例，年齡32～79歲，平均年齡48歲。所有患者均經纖支鏡或經皮肺穿刺檢查病理確診。其中鱗癌(squamous cell carcinoma)55例，腺癌(adenocarcinoma)51例，小細胞癌(small cell carcinoma)42例，神經內分泌癌(neuroendocrine carcinoma)10例，未分類癌(non-classified carcinoma)12例。對完成4周期化療數據不完整患者予以剔除。入組患者均排除了以下疾病: ①心腦血管病者；②有精神異常病史者；③重度貧血或肝腎功能異常者；④大量酗酒者。所有患者入組前ECOG(eastern cooperative oncology group)分期在0~2，心肺功能檢查及肝腎功能檢查提示可耐受化療。

二、研究方法

對所有研究對象分別于0、21、42、63和84 d采集靜脈血進行CEA、FRT、CA125、NSE和CYFRA21-15種血清學TM檢測。根據肺癌組不同病理類型及患者自身情況選用相應的治療方案：①鱗癌、腺癌及未分類癌選用：多西他賽或培美曲賽+順鉑；②小細胞癌、神經內分泌癌選用：依托泊苷+順鉑；③部分腺癌選用：吉非替尼。治療用藥包括多西他賽(通用名：多帕菲，國藥準字H20041128，生產單位：齊魯制藥有限公司)、培美曲賽 (通用名：培美曲塞二鈉，國藥準字H20080230，生產單位：德州德藥制藥有限公司)、順鉑(通用名：順鉑，國藥準字H37021356，生產單位：齊魯制藥有限公司)及易瑞沙(通用名：吉非替尼片，生產廠家：Astra Zeneca UK Limited，注冊證號 H20090759)。

三、測定方法

全部患者清晨空腹，予5 ml注射器抽取靜脈血3 ml，采用德國羅氏公司的 ELECYS 2010 型全自動電化學發光免疫分析測定儀，并使用其公司原裝配套試劑盒，檢測CEA、FRT、CA125、NSE和CYFRA21-1等5種血清學TM檢測。

四、統計方法

結果

一、腫瘤標志物動態變化

對選擇化療或靶向治療的170例患者進行隨訪，分別于化療周期的0、21、42、63和84 d 5個時間節點采集靜脈血，全部進行CEA、FRT、CA125、NSE和CYFRA21-15種血清學TM檢測，主效應和交互效應方差分析結果顯示：不同時間CA125之間有顯著性差異(F=4.294，0.002)；腺癌CEA、NSE、CA125在隨訪中組間差異具有統計學意義(P值分別為0.011，0.032，0.048)；余各肺癌組血清學TM變化組間差異較小，不具有統計學意義。進一步趨勢分析發現，CA125在各肺癌組治療2周期后呈下降趨勢，到3周期后趨于平穩；CYFRA21-1在鱗癌、腺癌及未分類癌治療2周期后呈下降趨勢，到3周期時升高，4周期時再次下降；NSE在小細胞癌、神經內分泌癌呈下降趨勢；CEA在腺癌、未分類癌及神經內分泌癌治療2周期后呈下降趨勢，2周期后趨于平穩；FRT在鱗癌治療中有輕微的下降趨勢，在其余各組呈上升趨勢，見表1、圖1。

表1　腫瘤標志物在4周期治療中的動態變化

注：a主效應的F統計量和P值；CEA交互效應F=2.268，P=0.019；FRT交互效應F=1.569，P=0.110；NSE交互效應F=1.389，P=0.206；CA125交互效應F=1.163，P=0.333；CYFRA21-1交互效應F=1.019，P=0.415

二、依從性分析

各肺癌組患者在第2周期治療后明顯減少，完成4個周期治療的患者，依次為鱗癌55%，腺癌59%，小細胞癌60%，神經內分泌癌80%，未分類癌25%。可以看出，其中未分類癌患者失訪最多，僅有四分之一的患者完成了4個周期的治療，見表2。

圖1腫瘤標志物在4周期治療中的動態變化。注：CEA：癌胚抗原、FRT：鐵蛋白、CA125：糖類抗原125、NSE：神經元特異性烯醇化酶和CYFRA21-1：細胞角蛋19片段

表2　各肺癌組在4周期治療中依從性分[n(%)]

三、腺癌3種治療方案結果

本組腺癌患者選擇多西他賽+順鉑治療者較多29例，選擇培美曲塞+順鉑治療者較少9例，選擇吉非替尼靶向治療者只有4例。因樣本量少，只進行了初步分析：CEA、FRT、CA125、NSE和CYFRA21-1等應用三種不同治療方案2個周期后并沒有明顯變化(P>0.05)。見表3。

討論

TM是指腫瘤細胞或組織由于癌基因及其產物的異常表達而合成、釋放的生物活性物質，或因腫瘤組織惡性增長刺激，由宿主細胞產生或細胞遭到破壞釋放入血液循環而含量明顯高于正常參考值的一類物質，它提示腫瘤在宿主體內的發生、發展過程或癌基因、抑癌基因的活化變異程度[12-13]。TM在肺癌診療中的應用越來越受重視，已有多種TM被發現對肺癌的診斷、預后、治療及監測都發揮了巨大的作用[14-15]。其中，CEA、FRT、CA125、NSE和CYFRA21-1 5種TM水平對肺癌診治效果的評估有比較重要的臨床意義。

表3　三種方案治療腺癌2療程后不同腫瘤標志物的比較

注：CEA：癌胚抗原、FRT：鐵蛋白、CA125：糖類抗原125、NSE：神經元特異性烯醇化酶、CYFRA21-1：細胞角蛋19片段

這5種TM在不同病理類型的肺癌中臨床意義有所不同。CEA是一種人類胚胎抗原決定簇的酸性糖蛋白，常作為肺腺癌的主要標志物[16-17]。FRT是一種分子量較高的含鐵蛋白質的復合物，相對分子量為(45～70)×103，含鐵17%～20%，是體內鐵的主要儲存形式之一。吳興平等[10,18]的研究發現，FRT在肺癌患者中的陽性率為64.9%，是肺癌發生的標志物之一。CA125 最初是從上皮性卵巢癌抗原中檢測出的一種糖蛋白，主要用于卵巢癌的隨訪監測，但并不是卵巢癌的特異標志物，在肺腺癌患者中的表達也有增高[19-20]。NSE正常存在于神經元、周圍神經組織和神經內分泌組織細胞質內，細胞被破壞時才釋放出來。在來源于神經外胚層或神經內分泌組織的腫瘤患者中，血清內會出現高水平的NSE濃度，如神經母細胞瘤和小細胞肺癌等，NSE被認為是小細胞肺癌的首選標志物[12,21]。CYFRA21-1是癌細胞分化過程中產生的一種稱為細胞角蛋白(cytokeratin-19, CK-19)的片段物質，廣泛存在于腸、胰管及肺泡等部位的上皮細胞中，在惡性腫瘤組織中，特別是鱗癌中呈高表達，被認為是檢測肺鱗癌的首選TM[22-23]。

本研究回顧了我科近兩年來經治的170例不同病理類型的肺癌患者，結果表明，未分類癌的CA125在隨訪中組間差異具有統計學意義(P=0.022)，余各肺癌組血清學TM在治療2周期后有下降的趨勢，但是其變化組間差異較小，不具有統計學意義。其可能原因：①患者依從性差。從第2周期后開始，堅持治療的患者逐步下降，能完成4周期治療者少至25%～60%之間。解決依存性問題，是患者、醫師及全社會需共同努力的課題；②化療實際療效不佳。以腺癌為例，從我們的研究可以看出，多西他賽+順鉑與培美曲塞+順鉑2種化療方案進行2周期后TM并沒有明顯差別，但與吉非替尼治療比較，后者TM變化略大于前2者。這就要求我們努力探討療效更佳的治療方案；③樣本量少，代表性差，不能反映出TM實際的診治價值，未來需擴大樣本量進一步研究。

綜上所述，血清 CEA、FRT、CA125、NSE和CYFRA21-1等5種TM水平聯合檢測，動態觀察血清TM 水平的變化，在一定程度上反映腫瘤的活動情況及療效判定，可作為治療方案選擇及調整的依據之一。但是肺癌的治療具有復雜性，TM需結合病理類型、影像學改變、患者體質、診治意愿及經濟狀況等綜合判斷才能更好地服務于臨床。

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(本文編輯：黃紅稷)

張紅軍，顧興，劉偉，等. 腫瘤標志物動態變化在肺癌療效判斷與隨訪中的意義[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 9(1)： 26-30.

Significance of the dynamic changes of tumor markers in clinical judgment and follow-up of lung cancer

ZhangHongjun,GuXing,LiuWei,XieYonghong,JinFaguang,RenZhichao,CaoChunfeng.DepartmentofRespiratoryDisease,TangduHospital,theFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710038,China

【Abstract】ObjectiveLevels of the carcino-embryonic antigen(CEA), ferritin (FRT), carbohydrate antigen 125 (CA125), neuron-specific enolase(NSE) and cytokeratin 19 fragments (CYFRA21-1) were studied in lung cancer diagnosis and treatment, to evaluate the value of different tumor markers(TM)in therapeutic efficacy and follow-up of lung cancer. MethodsAll 170 cases of patients with advanced lung cancer were recruited in Department of Respiratory Medicine of Tangdu Hospital. CEA, FRT, CA125, NSE and CYFRA21-1 were measured by electro-chemiluminescence Immunoassay (ECLI). The levels of them were observed in the retrospective study. ResultsThere was a certain downward trend change of CA125 in the lung cancer groups, CYFRA21-1 in squamous cell carcinoma and adenocarcinoma and non-classified carcinoma, NSE in small cell carcinoma and neuroendocrine carcinoma, CEA in adenocarcinoma and non-classified carcinoma and neuroendocrine carcinoma, FRT in treatment of squamous cell carcinoma after 2 cycles of treatment. ConclusionDynamic monitoring the changes of TM may reflects tumor activity and therapeutic efficacy and be beneficial to timely adjustment of treatment methods and follow-up.

【Key words】Non-small cell lung cancer;Small cell lung cancer;Tumor markers

(收稿日期：2015-08-26)

Corresponding author：Jin Faguang, Email: jinfag@fmmu.edu.cn

中圖法分類號：R563，R734

文獻標識碼：A

通訊作者：金發光，Email: jinfag@fmmu.edu.cn

基金項目：國家自然科學基金資助(81071933)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.01.007