CARP-1（Cell Division Cycle and Apoptosis Regulator Protein1）的生物功能和表達模式探究

賈寶林

（遼寧師范大學生命科學學院，遼寧大連116000）

CARP-1（Cell Division Cycle and Apoptosis Regulator Protein1）的生物功能和表達模式探究

賈寶林

（遼寧師范大學生命科學學院，遼寧大連116000）

本文對CARP-1生物功能和表達模式進行了研究，結果表明，作為一個關鍵的細胞內復合物，傳感激活細胞的增殖或凋亡信號通路，在經典Wnt通路中，CARP-1與β-catenin功能共激活，協助β-catenin在Wnt目標基因作用中的轉錄激活，涉及到一些蛋白信號的擴散和轉移；參與caspase泛素化蛋白酶途徑，與APC/C復合，在CFM-4的阻礙作用下，阻滯G2/M細胞周期；與P53、P160復合，刺激靶細胞激素代謝，調控細胞周期，通過增強CDK1和P21的水平來調節細胞凋亡。

CARP-1；細胞周期；表達模式

CARP-1（Cell Division Cycle and Apoptosis Regulator Protein1）為細胞內磷酸蛋白質，細胞分裂周期監管機構，與其他細胞周期調控蛋白復合，共激活調控觸發凋亡信號，抑制細胞生長，促細胞凋亡?？拱┗蚴侵匾拇萍に乇磉_基因，和人類乳腺癌細胞的生長凋亡有著較緊密的聯系。生物功能和表達模式體現在作為一個關鍵的細胞內復合物，傳感激活細胞的增殖或凋亡信號通路，在經典Wnt通路中，CARP-1與β-catenin功能共激活,協助β-catenin 在Wnt目標基因作用中的轉錄激活,其中涉及到一些蛋白信號的擴散和轉移。CARP-1參與APC/C途徑，在CFM-4的阻礙作用下，阻滯G2/M細胞周期，更與P53、P160復合，刺激靶細胞激素代謝，調控細胞周期，通過增強CDK1和P21的水平來調節細胞凋亡。

1 CARP-1生物功能和表達模式

1.1 CARP-1與Wnt

在正常的結腸上皮細胞中，分泌性蛋白與WNT競爭性地同Wnt受體結合，從而拮抗Wnt信號。當Wnt信號失活，APC/C復合物磷酸化β-catenin，β-catennin降解，無法核內沉積，則不能激活轉錄因子（TCF），最終導致細胞進入分化。通過表觀遺傳調控的基因沉默使得SFRP表達缺失，Wnt信號通路激活，促進細胞增殖、存活，不進入分化。持續性的激活Wnt信號使得信號通路中的其他分子發生突變，如永久性失活APC復合物，從而促進腫瘤的發展Wnt通路會導致各種癌癥，尤其是結腸直腸癌。前期研究臨床標本的突變分析和轉基因小鼠相關實驗證明β-catenin在腺瘤形成的重要性，這就是最早的結直腸致癌[1]。

上述情況與CARP-1在Wnt信號通路中扮演的角色相關，蛋白復合共調控。CARP-1與β-catenin功能共激活，協助β-catenin在Wnt目標基因作用中的轉錄激活，其中涉及到一些蛋白信號的擴散和轉移。基因凋亡依賴WNT信號通路：信號在動物胚胎的早期發育、器官形成、組織再生和其他生理過程中，具有至關重要的作用。如果這條信號通路中的關鍵蛋白發生突變，導致信號異?；罨?，就可能誘導癌癥的發生。事實上，通過基因的改變，參與β-catenin退化已在許多的腫瘤研究的報告中報道。胞質β-catenin本構磷酸化通過復雜軸蛋白卷曲，β-catenin降解復合體Axin、GSK-3β、CK1磷酸化β-catenin和蛋白的水解作用。輔活化因子和其他核受體參與通路，配合β-catenin積累。分泌Wnt蛋白質與受體在信號的調控下卷曲級聯。例如，報道β-catenin-LEF/TCF-調控轉錄的目的基因（包括MYC、CCNB、CDK等）參與細胞增殖，抑制細胞凋亡和腫瘤轉移（MMP7）。迄今為止，已報告幾個輔活化因子與β-catenin交互,包括組蛋白甲基轉移酶（CARM1）、MLL/set2；組蛋白乙酰轉移酶p300/CBP、TRRAP/Tip60；MED12、pygopus、CK2、FLAP1、Bcl9、GAC63、GRIP1和Coco等。

盡管許多相互作用的蛋白質已確定，但他們與β-catenin的運作細節控制轉錄，進一步探索β-catenin共激活劑的機理，定義特定功能關系，仍知之甚少。大量的生物功能調節細胞凋亡，細胞分裂周期的途徑和通路以及許多至關重要的監管機構尚未被發現。在這種情況下，了解更多的細胞分裂與凋亡調控信號，有助于進一步掌握細胞的生長規律，了解更多的細胞病變的產生，而CARP-1的進一步研究，就具有極高的生物學價值。

1.2 CARP-1與APC、caspase途徑

CAPR-1凋亡信號通過CFM-4的激活，影響caspase-8、caspase-9及caspase泛素蛋白酶途徑的缺失，導致cyclinB1蛋白和CARP-1的缺失。CARP-1的缺失會干擾CFM-4的作用，影響細胞生長抑制的激活，阻礙細胞凋亡，引起細胞周期紊亂。因為CFM-4既能抑制人類乳腺癌細胞的增殖，同時又不阻礙乳腺上皮細胞MCF-10A的生長，因此由CFM-4引起的CARP-1的升高，是可以被良性利用的，利用CARP-1可以有效抑制細胞周期通路的形成，在病理上對癌癥的治療是有效的。

2011年 ineshkumar Thidil Puliyappadamba、Wenjuan Wu等人的酵母雙雜交試驗中得出CARP-1 與APC-2、CARP-1及CDH1的形成有關。同時提出CFM-4作為一種先導化合物，激活CARP-1的表達。在CARP-1與APC/C亞基APC-2的結合過程中，CFM-4起阻礙作用，G2/M細胞周期阻滯[2]。

1.3 CARP-1與P53、P160

CARP-1是一種絲氨酸、酪氨酸磷酸化蛋白，具有多個不重疊的凋亡復合結構。

P53，腫瘤抑制基因CARP-1與P53復合，共激活啟動細胞凋亡，在轉錄調控的過程中起到作用，作為一種促激活信號，調控細胞周期。當細胞周期凋亡能力衰退，MYC、cyclinB等蛋白的大量增殖，CARP-1通過增強CDK1和P21的水平來調節細胞凋亡。

p160輔活化因子（SRC-1 GRIP1/TIF2/SRC-2 和AIB1/ACTR/RAC3/SRC-3）直接復合到活化激素NRs，與CARP-1復合，作為蛋白質支架，裝配多組分共激活劑的復合物激活目標基因啟動子。CARP-1 和p160共激活劑復合物，在核內作用于目標基因產生適當的激素[1-3]。

2 結論

對于負行為的信號調控已被公認為許多人類癌癥的積極療法，有實驗表明，CARP-1參與Wnt信號通路，抑制了人類大腸癌細胞的增長。通過這種方式，提供了一個關于β-catenin腫瘤發生的新穎的見解，也說明了CARP-1在細胞分裂和凋亡過程中的重要作用。通過一系列細胞內外信號，控制細胞分裂周期，控制細胞凋亡通路的功能，維持組織內穩態。CARP-1參與這種通路的調節，控制細胞周期，促進程序化凋亡。通過有絲分裂控制細胞周期凋亡信號，保持當前穩態，預防未來細胞增殖失常。

但CARP-1與活化因子的復合尚屬研究初級階段，其細胞內復合詳細情況尚不完全清晰，需要進一步的實驗探究。

[1]Sonali Sharma, Chandrika D Mahalingam, Varsha Das, et al. Cell cycle and apoptosis regulatory protein (CARP)-1 is expressed in osteoblasts and regulated by PTH[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2013,436(4):607-612.

[2]Yan Jiang, Vineshkumar T Puliyappadamba, Liyue Zhang, et al. A novel mechanism of cell growth regulation by Cell Cycle and Apoptosis Regulatory Protein (CARP)-1[J]. Journal of Molecular Signaling, 2010,5(1):1-12.

[3]Jeong Hoon Kim, Catherine K Yang, Kyu Heo, et al. Malleable machines in transcription regulation: the Mediator complex[J]. Plos Computational Biology, 2009, 96(12):58a.

The Expression Pattern and Biological Function of CARP-1(Cell Division Cycle and Apoptosis Regulator Protein1)

Jia Bao-lin
(College of life science, Liaoning Normal University, Liaoning Dalian 116000)

In the study, we explored the biological function and expression patterns of CARP-1.As a result, to be an important activates in the cells, CCAR-1 sends the activation cell proliferation or apoptosis signaling pathways. CARP-1 and β-catenin were activated which assist it transcriptional activation to the target genes in Wnt parthway. It Involves some protein signals proliferation and metastasis. CARP-1 combin with APC-2, a subunit of APC/C, repress cells to enter in G2/M, phase under condition of the activation of CFM-4.It activates with P53 and P160, stimulate hormone metabolism, Regulates the cell cycle, by enhancing CDK1 and P21 level to regulate apoptosis.

CARP-1; Cell cycle; Expression pattern.

TB34

A

2096-0387（2016）02-0039-02

賈寶林（1989-），漢族，遼寧人，研究生。