從肝論治單純皰疹性角膜炎的雙盲單模擬隨機對照研究

宋繼科，解孝鋒，田慶梅，呂冬蕾，王貝貝，畢宏生

從肝論治單純皰疹性角膜炎的雙盲單模擬隨機對照研究

宋繼科1，解孝鋒2，3，田慶梅2，3，呂冬蕾1，王貝貝1，畢宏生2，3

目的觀察口服中藥從肝論治單純皰疹性角膜炎（HSK）的臨床效果。方法前瞻性、雙盲單模擬隨機對照設計。以2012年12月—2014年12月在我院辨治為肝經風熱型或肝陰不足型的單純皰疹性角膜炎患者為研究對象，均納入單眼發病患者。將兩個中醫證型的HSK患者隨機分為對照組和治療組。對照組予更昔洛韋眼用凝膠及中藥安慰劑，治療組在應用更昔洛韋眼用凝膠的基礎上口服中藥，肝經風熱證患者予清肝退翳方，肝陰不足證患者予柔肝明目方。治療周期為4周，隨訪12個月。觀察各組患者的總體療效、癥狀體征消失時間、復發情況及不良反應。結果1.納入患者情況：共納入受試者153例，包括肝經風熱證患者75例，肝陰不足證78例。肝經風熱證者中，對照組35例，完成31例；治療組40例，完成33例。肝陰不足證者中，對照組38例，完成32例；治療組40例，完成34例。試驗共完成總人數130例，符合樣本數要求，納入統計分析。2.治愈率及總體療效：（1）肝經風熱證，對照組31例，治愈14例（45.16%），顯效12例（38.71%），有效5例（16.13%），無效0例（0.00%），總有效率100.00%；治療組33例，治愈24例（72.73%），顯效7例（21.21%），有效2例（6.06%），無效0例（0.00%），總有效率100.00%。（2）肝陰不足證，對照組32例，治愈13例（40.63%），顯效13例（40.63%），有效4例（12.50%），無效2例（6.25%），總有效率93.75%；治療組34例，治愈23例（67.65%），顯效9例（26.47%），有效2例（5.88%），無效0例（0.00%），總有效率100.00%。兩組總體療效差異無統計學意義（P>0.05），治愈率差異有統計學意義（P<0.05），治療組好于對照組。3.治愈患者癥狀、體征消失時間：接受中藥治療患者的癥狀、體征平均消失時間均短于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。4.復發率：兩種證型接受中藥治療者至停藥12個月為止的總復發率均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。5.不良反應：治療組有4例出現惡心、納差、腹瀉、腹脹等癥狀，調整劑量均得到控制。對照組中未見不良反應發生。結論口服中藥從肝論治HSK在縮短癥狀、體征消失時間、提高治愈率及降低復發方面好于單純使用更昔洛韋眼藥；尚需優化現有中醫治法，并擴大樣本做進一步的觀察。

病毒性角膜炎；從肝論治；治愈率；復發率；不良反應

單純皰疹性角膜炎（herpes simplex keratitis，HSK）是世界性感染性致盲性眼病，發病率占角膜病的首位[1]。本病一般為單側發病，少數可雙側同時或先后累及，其臨床特點為反復發作，目前尚無有效控制復發的藥物，其治療困難，已成為眼科最棘手的問題之一，至今尚無一種藥物能從根本上消除單純性皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）的潛伏感染和復發感染。

該病屬于中醫“聚星障”“混晴障”等范疇[2]，為黑睛生翳，黑睛屬風輪，內應于肝，我們由此出發，依照辨證求因，審因退翳的原則，從肝論治本病在臨床上取得了較好療效。為對該療法做更為客觀的評價，我們以常規西藥治療為對照，采用隨機雙盲單模擬技術，對一組單純皰疹性角膜炎患者進行了治療觀察，現將結果報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

前瞻性、雙盲單模擬隨機對照臨床研究。以2012年12月—2014年12月在我院治療且辨證為肝經風熱型或肝陰不足的單純皰疹性角膜炎患者為研究對象，共納入153例受試者。所有受試者均簽署知情同意書，試驗方案經山東中醫藥大學附屬眼科醫院倫理委員會審核批準。

HSK西醫診斷標準[1]：（1）既往有皮膚皰疹性損害或單純皰疹性角膜結膜病史，近期可有發熱疲勞、精神壓力、角膜外傷、感冒等；（2）眼部出現異物感、畏光流淚、視力下降，伴有不同程度的眼痛及頭痛；（3）睫狀充血或混合性充血；（4）角膜熒光素染色（+），有典型的樹枝狀、地圖狀、盤狀角膜浸潤或潰瘍；（5）角膜知覺減退或消失。

中醫證型標準[3]：（1）肝經風熱型，多有感冒史，病變早期多見，發病部位多見于角膜上皮層或淺突層質。癥見患眼沙澀難睜，羞明流淚，眼胞紅腫，眼瞼難睜，睫狀充血，角膜淺點狀、樹枝狀混濁，2%熒光素鈉染色（+），舌質淡紅，苔薄黃，脈浮數。（2）肝陰不足型，多由月經來潮引起，多見于病變后期。癥見患眼畏光沙澀，睫狀充血（+），角膜熒光素輕度染色，舌質淡紅，苔薄白，脈細弱。

納入標準：（1）符合西醫診斷標準和中醫證候診斷標準；②知情同意，簽署知情同意書。

排除標準：（1）妊娠或哺乳期婦女；（2）對被試藥物過敏者；（3）對口服中藥湯劑不能耐受者；（4）角膜營養不良者；（5）合并有心、腦、肝、腎和造血系統嚴重原發性疾病；（6）精神病患者。

1.2 隨機與盲法

采用雙盲單模擬隨機平行對照設計。應用SPSS 19.0軟件生成隨機數字對照表，根據隨機數字表序號分配治療組、對照組，受試者入組后按就診順序依次編號。患者序號與藥物序號一一對應，由研究者按序號給予受試者實驗用藥及安慰劑。

1.3 治療方案

兩個中醫證型的對照組予更昔洛韋眼用凝膠（每日4次，每次1滴，1周為1個療程，共4周）及中藥安慰劑（主要成分為糊精，包裝規格同中藥免煎顆粒劑，深圳市三九現代中藥有限公司生產），治療組在應用更昔洛韋眼用凝膠的基礎上口服中藥（中藥免煎顆粒劑，深圳市三九現代中藥有限公司生產）。肝經風熱證患者治以疏風清熱退翳（清肝退翳方：柴胡6 g，黃連6 g，黃芩10 g，赤芍10 g，蔓荊子10 g，梔子12 g，龍膽6 g，荊芥10 g，菊花9 g，蟬蛻6 g，甘草6 g等），肝陰不足證患者治以滋陰柔肝明目（柔肝明目方：生地黃12 g，當歸10 g，川芎10 g，熟地黃20 g，知母10 g，麥冬12 g，枸杞子15 g，菊花6 g，茯苓10 g，蟬蛻6 g，桑葉6 g等），治療周期為4周，隨訪12個月。

1.4 觀察內容

所有受試在治療前及治療后4周進行視力、眼前節以及實驗室檢查（血常規、肝功能、腎功能），治愈患者記錄癥狀、體征消失時間，并隨訪復發情況。

1.5 療效判定[4-5]

（1）治愈：畏光、流淚等癥狀消失，潰瘍愈合，基質無浸潤水腫，角膜星翳消失，球結膜充血（-），熒光素染色陰性；（2）顯效：畏光、流淚癥狀消失，角膜潰瘍基本愈合，浸潤水腫減輕，球結膜充血（-），角膜熒光素染色檢查（±）；（3）有效：癥狀減輕，視力部分恢復，潰瘍面積縮小，炎癥減輕，角膜星翳減小，水腫現象消退，熒光素染色有少許著色；（4）無效：病情無變化或不穩定，角膜星翳無改變或加重，角膜熒光素染色呈陽性。

1.6 隨訪觀察

分別于停藥后3個月、6個月、12個月對納入患者的復發情況進行隨訪（電話及門診）。

1.7 安全性觀察

包括藥物不良反應、血常規、肝腎功能的變化等。并根據藥物可能出現的毒副反應立即做相應的安全性檢查，認真如實填寫藥物不良反應觀察表，以判斷是否中止或繼續試驗。

1.8 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析，計量資料以x±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；有序資料組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況

共納入受試者153例，包括肝經風熱證患者75例，肝陰不足證78例。肝經風熱證者中，對照組35例，完成31例，脫落率11.43%；治療組40例，完成33例，脫落率17.50%。肝陰不足證者中，對照組38例，完成32例，脫落率15.79%；治療組40例，完成34例，脫落率15.00%。試驗共完成總人數130例，符合樣本數要求，納入統計分析，一般資料情況如下。

肝經風熱證，對照組男16例，女15例，平均年齡（38.2±8.6）歲；治療組男17例，女16例，平均年齡（36.5±7.3）歲。肝陰不足證，對照組男15例，女17例，平均年齡（44.2±7.6）歲；治療組男16例，女18例，平均年齡（46.5±8.2）歲。各證型對照組與治療組的一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 總體療效

肝經風熱證：對照組31例，治愈14例（45.16%），顯效12例（38.71%），有效5例（16.13%），無效0例（0.00%），總有效率100.00%；治療組33例，治愈24例（72.73%），顯效7例（21.21%），有效2例（6.06%），無效0例（0.00%），總有效率100.00%。兩組療效不同（Mann-Whitney U檢驗，Z=-2.252，P=0.024），治療組的治愈率好于對照組（χ2檢驗，χ2=5.036，P= 0.025）。

肝陰不足證：對照組32例，治愈13例（40.63%），顯效13例（40.63%），有效4例（12.50%），無效2例（6.25%），總有效率93.75%；治療組34例，治愈23例（67.65%），顯效9例（26.47%），有效2例（5.88%），無效0例（0.00%），總有效率100.00%。兩組療效不同（Mann-Whitney U檢驗，Z=-3.366，P=0.001），治療組的治愈率好于對照組（χ2檢驗，χ2=4.855，P= 0.028），兩組總有效率差異無統計學意義（Fisher確切概率法，P=0.231）。

2.3 癥狀和體征消失時間比較

肝經風熱證及肝陰不足證治愈患者的各項癥狀、體征消失時間見表1、表2。結果顯示，接受中藥治療患者的癥狀、體征平均消失時間均短于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表1 兩組HSK肝經風熱證治愈患者的癥狀和體征消失時間比較（x±s，d）

表2 兩組HSK肝陰不足證治愈患者的癥狀和體征消失時間比較（x±s，d）

2.4 復發率

隨訪結果顯示，兩種證型接受中藥治療者各時間點（停藥后3個月、6個月、12個月）的復發率均低于對照組，差異均無統計學意義（P＞0.05），但總復發率兩組比較差異均具有統計學意義（P＜0.05）（表3、表4）。

表3 肝經風熱證患者停藥后各時間復發率比較[眼只數（%）]

表4 肝陰不足證患者停藥后各時間復發率比較[眼只數（%）]

2.5 安全性觀察

治療組有4例出現惡心、納差、腹瀉、腹脹，調整劑量均得到控制。對照組中未出現不良反應發生。血常規、肝腎功能兩組均未見明顯異常。

3 討論

單純皰疹性角膜炎患病率近年來有明顯上升趨勢。抗病毒藥物只能對急性發病期的病毒復制有效，而不能有效治愈HSV的感染，至今尚無報道有哪一種特效藥物能從根本上消除HSV的潛伏感染和復發感染，因此單純應用抗病毒藥物很難控制本病的復發[6]。本研究是在以肝為本的治療原則基礎上辨證論治，進行中醫藥從肝論治病毒性角膜炎的隨機、雙盲臨床療效評價試驗，客觀評價了中醫藥從肝論治病毒性角膜炎的療效。

“肝主目”乃中醫眼科之理論津梁，《靈樞·脈度篇》說：“肝氣通于目，肝和則目能辨五色矣。”《素問·金匱真言論》說：“東方青色，入通于肝，開竅于目，藏精于肝。”《靈樞·大惑論》說：“五臟六腑之精氣皆上注于目而為之精。”《素問·五臟生成篇》說：“人臥，血歸于肝，肝受血而能視。”肝的功能，能主持目的生理功能活動。不僅包含有“肝開竅于目”之含義，而且包含有“肝氣通于目，肝和則目能辨五色”的深刻意義，并可以肝為中心，以五行生克制化，臟腑經絡陰陽貫通之理，說明眼之生理，并引伸其病理。肝之經脈通暢無阻，疏泄、儲藏、調節血氣、血量的功能正常，目中五臟之精氣才能協調不紊，則目視精明。所以臨床診治目病，莫不首先考慮從肝論治也。

本病早期（急性期）多為實證，采用疏風清熱治療。主方清肝退翳方。方中龍膽、黃連、黃芩、梔子等苦寒藥物清肝瀉火，配合荊芥、菊花、蟬蛻、蔓荊子、赤芍等疏肝解表之品，共奏疏散風熱、透散衛分表邪之功用。本病反復發作則“久病必虛”，主要病因是伏邪內傷，新感即發，病機為氣虛邪留，邪熱內伏，是在邪侵正虛的基礎上，演變為正虛邪戀的互患之勢，導致肝性失于柔養，治宜扶正柔肝，主方柔肝明目方。方中生地黃、當歸、川芎、熟地黃具有養血柔肝之功用；知母、麥冬具有滋陰生津之功；枸杞子、菊花、茯苓、蟬蛻、桑葉具有解表祛風邪之功。諸藥合用，共奏柔肝明目之功。

本研究運用辨證論治方藥聯合更昔洛韋眼用凝膠，從肝論治，辨證與辨病相結合，結果證實了中醫藥在防治病毒性角膜炎方面的明顯優勢，尤其在視物模糊、畏光流淚、沙澀疼痛、睫狀充血和角膜浸潤水腫等癥狀的控制發面起到良好效果，并且顯著提高了臨床治愈率、降低了復發率，可值得臨床推廣應用。但本研究樣本量較少，尚需多中心、大樣本臨床試驗為研究結論提供更為有力的證據支持。

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[3]國家中醫藥管理局.中醫病癥診斷療效標準[S].南京：南京大學出版社，1995：103.

[4]王欣，徐建江，樂琦驊，等.更昔洛韋膠囊治療單純皰疹病毒性角膜炎的臨床觀察[J].中華眼科雜志，2010，46（11）：345-346.

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A double-blind,single-dummy and randomized controlled research on treatment of herpes simplex keratitis by regulating liver

SONGJike,XIEXiaofeng,TIANQingmei,etal.
ShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine,Jinan250355,China

OBJECTIVE To observe the clinical effect of the Chinese formula on herpes simplex keratitis (HSK)by regulating liver.METHODS Thiswasaprospectivedouble-blind,single-dummyandrandomizedcontrolled research.From December of 2012 to December of 2014,participants with HSK of single eye in wind-heat invading liver meridian(WHILM)patternorliver-yindeficiency(LYD)typeinourhospitalwereincorporatedandrandomlydividedinto control group and treatment group according to random number table.Control group was treated with ganciclovir ophthalmic gel and TCM placebo,while the treatment group was treated with either Qinggan Tuiyi prescription for WHILM pattern or Rougan Mingmu prescription for LYDpatternonthebasisofganciclovirophthalmicgel.After4weektreatmentand12monthfollow-up,generalcurative effect,signs and symptoms removal time,relapse andadverse reactions were observed.RESULTS 1.Inclusion:A total of 153 patients were included,75 of them were WHILM type and 78 were LYD type.Among the 75 WHILM type patients,35 cases were in control group,and 31 completed the follow-up;40 cases were in treatment group,and 33 finished the follow-up.Among 78 LYD type patients,38 cases in control group,and 32 finished follow-up;40 cases were in treatment group,and 34 completed the follow-up.A total of 130 cases went through the trial which met the requirements of the sample,and then was statistically analyzed.2.Effects:①Type of WHILM:In control group,14 cases(45.16%)were cured,12(38.71%)were markedly improved,5(16.13%)were effective,0 was invalid(0.00%),the total effective rate was 100.00%;In treatment group,24 patients(72.73%)were cured,7(21.21%)were markedly improved,2(6.06%)were effective,0 was invalid(0.00%)and the total effective rate was 100.00%.②Type of LYD:In control group,13 cases(40.63%)were cured,13(40.63%)were markedly improved,4(12.50%)were effective,2 were invalid(6.25%)and the total effective rate was 93.75%;In treatment group,23 patients(67.65%)were cured,9(26.47%)were markedly improved,2 (5.88%)were effective,0 was invalid(0.00%)and the total effective rate was 100.00%.The total responsive rate of the two groups showed no statistical significance(P>0.05)while the curative rate of the two groups was statistically different(P<0.05).3.Symptoms and signs removing time:The average time of symptoms,physical signs removal in treatment group was shorter than that of the control group and difference was statistically significant(P<0.05).4.The recurrence rate:Total recurrence rate of treatment group were lower than that of the control group(P<0.05).5.Adverse reactions:Four cases of treatment group suffered from symptoms of nausea,anorexia,diarrhea and abdominal distension.After adjusting the doses,the adverse reactions were under control.The control group did not appear adverse reactions.CONCLUSIONS Combined use of Chinese medical prescription of regulating liver effects and ganciclovir ophthalmic gel was more effective than the latter alone,in that it shortening the time of symptoms and signs disappearance,increasing cure rate and reducing the relapse.But we still need to optimize the current therapeutic scheme,as well as to expand the sample size for further observation.

herpes simplex keratitis;treatment based on regulating liver;cure rate;recurrence rate;adverse reaction

R772.2

A

1002-4379（2016）06-0359-05

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2016.06.003

山東省高校中醫藥抗病毒協同創新中心（XTCX2014A04-04）；國家自然科學基金資助項目（81403438）；山東省自然基金資助項目（ZR2014HP059）；山東省中醫藥科技發展計劃項目（2015-147）

1.山東中醫藥大學，濟南250355

2.山東中醫藥大學附屬眼科醫院，濟南250002

3.山東中醫藥大學第二附屬醫院，濟南250001

畢宏生，E-mail：hongshengbi1@163.com