當歸四逆湯預防奧沙利鉑致周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性的Meta分析

魏曉晨，王慧，朱立勤，王春革，鄧琦，李新

(1天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192；2天津市第四醫(yī)院)

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當歸四逆湯預防奧沙利鉑致周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性的Meta分析

魏曉晨1，王慧2，朱立勤1，王春革1，鄧琦1，李新1

(1天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192；2天津市第四醫(yī)院)

摘要：目的評價當歸四逆湯(DGSND)預防奧沙利鉑致周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性(OIPN)的療效及安全性。方法全面檢索PubMed、EMbase、Cochrane Libraries、CNKI、萬方和維普數(shù)據(jù)庫中收錄的DGSND預防OIPN療效的隨機對照研究(RCT)，檢索時限均從建庫至2015年8月。提取資料進行質(zhì)量評價后，采用Rev Man5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果共納入3個RCT，包括193例患者；DGSND組與對照組在OIPN總發(fā)生率、嚴重OIPN發(fā)生率及外周神經(jīng)傳導速度方面均具有統(tǒng)計學差異(P均<0.05)；納入研究均未發(fā)現(xiàn)與DGSND相關(guān)的不良反應發(fā)生。結(jié)論DGSND能有效預防OIPN的發(fā)生，且安全性較好。

關(guān)鍵詞：當歸四逆湯；奧沙利鉑；預防；周圍神經(jīng)毒性；Meta分析

奧沙利鉑屬于第三代鉑類抗癌藥物，因其具有高效、低毒且與順鉑無交叉耐藥的特點而廣泛應用于各種惡性腫瘤的治療。但奧沙利鉑的周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性(OIPN)常常會導致其應用劑量減低、化療時間推遲甚至終止化療，直接影響化療效力，導致腫瘤患者生存質(zhì)量降低及病死率升高[1~3]。當歸四逆湯(DGSND)出自漢代名醫(yī)張仲景《傷寒論》[4]，對OIPN有明顯的防治作用[5]。但各研究樣本量較小，影響結(jié)果的可靠性。因此，本研究首次對國內(nèi)外報道DGSND預防OIPN的隨機對照研究(RCT)進行系統(tǒng)評價，為臨床應用提供循證依據(jù)。

1資料與方法

1.1納入標準①研究類型為RCT；②研究對象為接受奧沙利鉑化療的腫瘤患者；③對照組為常規(guī)藥物預防或單純化療，試驗組在對照組的基礎上加用DGSND；④結(jié)局指標包括主要指標和次要指標，其中主要指標包括OIPN總發(fā)生率及嚴重OIPN發(fā)生率(≥Ⅱ級)，次要指標包括外周神經(jīng)傳導速度及不良反應發(fā)生率。

1.2排除標準①非RCT；②原有神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；③正在接受其他可能引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的藥物治療者；④結(jié)局指標無OIPN發(fā)生率的文獻；⑤研究數(shù)據(jù)中結(jié)局指標無法提取。

1.3檢索原則計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Libraries、CNKI、萬方和維普數(shù)據(jù)庫。手工檢索相關(guān)專業(yè)雜志并追溯納入文獻的參考文獻，檢索時限均從建庫到2015年8月。中文檢索詞：化療、周圍神經(jīng)毒性、預防、當歸四逆湯、奧沙利鉑、草酸鉑等。英文檢索詞：chemotherapy，peripheral neurotoxicity，peripheral neuropathy，prophylaxis，prevent，Danggui Sini decoction，oxaliplatin，等等。

1.4資料提取及質(zhì)量評價由兩位研究者按照納入和排除標準分別閱讀題目和摘要進行初篩，進一步查找并閱讀全文進行復篩，如有不同意見，由第三位研究者協(xié)助解決。根據(jù)改良的Jadad量表[6]評價納入文獻的方法學質(zhì)量，包括隨機方法、分配方案、盲法、退出及失訪的例數(shù)和原因。最高分為7分，其中1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.5統(tǒng)計學方法采用Rev Man5.3軟件進行統(tǒng)計分析。納入研究間異質(zhì)性采用χ2檢驗，當P>0.1，I2<50%時，Meta分析選擇固定效應模型；否則為隨機效應模型。計數(shù)資料應用相對危險度(RR)及其95%CI表示效應量，計量資料應用均數(shù)差(MD)及其95%CI表示效應量。通過剔除質(zhì)量較差的研究或選擇不同統(tǒng)計模型進行敏感性分析。采用漏斗圖識別發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1檢索結(jié)果計算機和手工初檢共獲得相關(guān)文獻239篇，通過排除重復文獻，閱讀摘要、全文，排除不符合納入標準的文獻，最終納入3個RCT。

2.2納入研究的基本特征及質(zhì)量評價納入3個RCT，共包括患者193例，其中試驗組98例，對照組95例。2個研究[7,8]使用了FOLFOX方案化療，1個研究[5]未描述具體化療方案。3個研究比較了兩組OIPN總發(fā)生率及嚴重OIPN發(fā)生率。1個研究比較了兩組外周神經(jīng)傳導速度的變化情況。3個研究均采用Levi專用OIPN分級標準評定[9]。3個研究均未描述具體的隨機方法、分配隱藏方案、盲法的使用情況及失訪或退出例數(shù)，根據(jù)改良Jadad量表，3個研究均為低質(zhì)量研究，評分為3分。

2.3Meta分析結(jié)果①OIPN總發(fā)生率：兩組OIPN總發(fā)生率有統(tǒng)計學差異(RR=0.49, 95%CI為0.33～0.72，P=0.000)。②嚴重OIPN發(fā)生率：兩組嚴重OIPN發(fā)生率有統(tǒng)計學差異(RR=0.42, 95%CI為0.21～0.84，P=0.010)。③ 外周神經(jīng)傳導速度：兩組正中神經(jīng)感覺傳導速度(SNCV)(MD=3.40, 95%CI為0.58～6.22，P=0.020)及腓總神經(jīng)SNCV(MD=2.80, 95%CI為0.00～5.60，P=0.050)均有統(tǒng)計學差異。兩組正中神經(jīng)運動傳導速度(MNCV)(MD=3.50, 95%CI為0.58～6.42，P=0.020)及腓總神經(jīng)MNCV(MD=3.10, 95%CI為0.24～5.96，P=0.030)均有統(tǒng)計學差異。④不良反應發(fā)生率：各研究均無DGSND相關(guān)不良反應報道，表明其不良反應較輕，安全性良好。

2.4敏感性及發(fā)表偏倚分析采用改變統(tǒng)計模型的方式進行敏感性分析，結(jié)果表明研究結(jié)果敏感性均低，穩(wěn)定性高。由于納入文獻較少，所以無法進行漏斗圖分析，發(fā)表偏倚無法確定。

3討論

奧沙利鉑的藥理學特性與其他鉑類藥物相同，均以DNA為靶作用部位，鉑原子與DNA鏈形成交聯(lián)，從而阻斷其復制與轉(zhuǎn)錄[10]。目前，含有奧沙利鉑的FOLFOX、XELOX及EOX方案已被廣泛應用于胃腸道腫瘤的術(shù)后輔助和晚期治療[11]。與順鉑相比，奧沙利鉑沒有明顯的腎臟毒性，血液毒性亦較輕，但是OIPN為其常見的劑量限制性毒性反應，表現(xiàn)為手足和口周麻木、疼痛及感覺異常或遲鈍，嚴重時可影響肢體功能導致患者生活質(zhì)量下降。臨床上奧沙利鉑能引起兩種不同類型的神經(jīng)毒性反應：一種是在輸注期間或輸注后很短時間內(nèi)發(fā)生的短暫、急性感覺神經(jīng)病變；另一種是與奧沙利鉑累積劑量密切相關(guān)的慢性感覺神經(jīng)病變。目前OIPN的機制尚不明確，一些研究表明OIPN可能與奧沙利鉑在神經(jīng)節(jié)的累積、軸突過度興奮及電壓依賴Na+通道改變導致的重復放電有關(guān)[5]。

OIPN在中醫(yī)學中屬“痹證”、“痿證”范疇。早期氣虛失運，血虛不榮，氣血瘀滯而致麻木疼痛，歸屬“痹證”；后期肢體感覺減退，運動障礙，肌肉萎縮， 歸屬“痿證”[12]，這與OIPN發(fā)生、發(fā)展規(guī)律有諸多交匯之處。DGSND方中當歸溫補營血，和血通脈；桂枝溫經(jīng)通陽，散寒止痛；芍藥養(yǎng)血益營，合甘草緩急止痛；細辛散寒止痛；通草通利經(jīng)脈；甘草、大棗補脾益氣，資助生化之源。全方配伍不僅能促進氣血生成，還有行氣和血之功，與OIPN發(fā)病病機理甚為相合[5]。此外，現(xiàn)代藥理學研究表明[4]，在OIPN大鼠脊髓背角和L4背根神經(jīng)節(jié)中脊髓N-甲基-D-天冬氨酸受體2B亞基(NR2B)mRNA表達均增加，且與行為學表現(xiàn)有明顯的相關(guān)性。在給予DGSND干預后，NR2B在脊髓的水平減少，疼痛中樞敏感性降低，痛覺較前不敏感，表明DGSND對神經(jīng)有一定的保護作用。本次系統(tǒng)評價表明，DGSND能有效減少腫瘤患者OIPN的總發(fā)生率，較對照組減少了51%；DGSND能有效預防腫瘤患者SNCV及MNCV的降低。因此提示臨床化療同時給予DGSND是預防OIPN的有效方法。

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(收稿日期：2015-09-24)

中圖分類號：R969

文獻標志碼：B

文章編號：1002-266X(2016)05-0077-02

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.05.032

通信作者：朱立勤(E-mail: zlq0713@aliyun.com)

基金項目：天津市衛(wèi)生局科研課題(2014KY09)。