腦膠質(zhì)瘤惡性生物學(xué)特性相關(guān)基因研究進(jìn)展

袁銳，艾文兵

(1三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北宜昌443002;2宜昌市夷陵醫(yī)院)

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腦膠質(zhì)瘤惡性生物學(xué)特性相關(guān)基因研究進(jìn)展

袁銳1，艾文兵2

(1三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北宜昌443002;2宜昌市夷陵醫(yī)院)

腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，具有高復(fù)發(fā)率和高病死率的特點(diǎn)，總體預(yù)后較差，這與腦膠質(zhì)瘤惡性生物學(xué)特性密切相關(guān)。近幾年來研究發(fā)現(xiàn)，異檸檬酸脫氧酶1(IDH1)基因、Nanog基因與即刻早反應(yīng)基因3(CCN3)與腦膠質(zhì)瘤的惡性生物學(xué)特性密切相關(guān)，在腦膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。進(jìn)一步深入研究這些基因在的功能和機(jī)制，必將在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的靶向治療中發(fā)揮積極作用。

腦膠質(zhì)瘤；生物學(xué)特性；異檸檬酸脫氧酶基因；Nanog 基因；即刻早反應(yīng)基因

腦膠質(zhì)瘤是起源于神經(jīng)外胚層的顱內(nèi)最常見原發(fā)性惡性腫瘤，約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的44.6%，具有浸潤性生長、復(fù)發(fā)率高、高病死率等特點(diǎn)。WHO將腦膠質(zhì)瘤劃分為Ⅰ～Ⅳ級[1]，其中Ⅰ級、Ⅱ級多見于兒童和青年人，屬于低級別膠質(zhì)瘤；而Ⅲ級、Ⅳ級則以中老年人多見，屬于高級別膠質(zhì)瘤[2]。近年來腦膠質(zhì)瘤發(fā)病的年增長率約1.2%，盡管手術(shù)、化療、放療等相結(jié)合的綜合治療取得較大進(jìn)展，但患者的總體預(yù)后仍然比較差，這與腦膠質(zhì)瘤惡性生物學(xué)特性密切相關(guān)。腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展是多因素、多步驟、多階段參與的復(fù)雜過程，受到多種相關(guān)基因的調(diào)控。近幾年來研究發(fā)現(xiàn)，異檸檬酸脫氧酶(IDH)1基因、Nanog基因與即刻早反應(yīng)基因(CCN)與腦膠質(zhì)瘤的惡性生物學(xué)特性密切相關(guān)，在腦膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。現(xiàn)就這些基因與腦膠質(zhì)瘤惡性生物學(xué)特性的相關(guān)研究綜述如下。

1　IDH1基因

1.1IDH1 的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性IDH是一類與能量代謝、維生素、氨基酸合成密切相關(guān)的酶，IDH在細(xì)胞內(nèi)三羧酸循環(huán)中起催化作用，促使異檸檬酸氧化脫羧變成α-酮戊二酸(α-KG)、NADH或NADPH，從而為合成代謝提供能量和原料。人類IDH家族包括3種類型的酶，即IDH1、IDH2、IDH3。其中，IDH1和IDH2功能相似，以二聚體的形式存在；而IDH3是一個(gè)由4個(gè)亞基構(gòu)成的異四倍體蛋白質(zhì)。2008年，Parson等[3]在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中首先發(fā)現(xiàn)IDH1基因突變；許多研究者都證實(shí)，IDH1基因突變在膠質(zhì)瘤發(fā)生中具有重要作用。IDH1基因位于2q33.3，編碼蛋白IDH1，存在于細(xì)胞質(zhì)和過氧化物酶體中，全長18 841 bp，包括10個(gè)外顯子和9個(gè)內(nèi)含子。IDH可水解異檸檬酸鹽生成三羧酸循環(huán)中的NADPH，產(chǎn)物為α-KG[4]。IDH1不僅在能量代謝起重要的作用，還能夠調(diào)節(jié)α-KG的降解及通過還原NADPH來參與細(xì)胞內(nèi)氧化損傷的防御機(jī)制。

1.2IDH1基因突變與腦膠質(zhì)瘤近年來研究認(rèn)為，IDH1是與多種腫瘤密切相關(guān)，并且IDH基因突變主要存在于腦膠質(zhì)瘤中。Parson等[3]在研究膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)樣本時(shí)發(fā)現(xiàn)，IDH1基因突變只是在外顯子4上的第395堿基位點(diǎn)發(fā)生了變化，引起第132位密碼子改變，單個(gè)氨基酸由精氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榻M氨酸，以IDH1(R132)表示。Bleeker等[5]對672例不同來源的高級別膠質(zhì)瘤及其他腫瘤基因檢測時(shí)發(fā)現(xiàn)IDH1突變僅特異性地存在于腦膠質(zhì)瘤中，在發(fā)生突變的病例中IDH1(R132)占絕大部分，提示其可能在高級別膠質(zhì)瘤的發(fā)生和進(jìn)展中起重要作用。有研究人員認(rèn)為，IDH1(R132)與膠質(zhì)瘤預(yù)后密切相關(guān)。Parson等[3]發(fā)現(xiàn)，發(fā)生IDH1(R132)突變的患者較野生型IDH1基因的腫瘤患者總生存期明顯延長，這說明IDH1突變發(fā)生率與患者總生存率具有相關(guān)性。而Sanson 等[6]則發(fā)現(xiàn)，IDH1突變率與膠質(zhì)瘤病理級別呈負(fù)相關(guān)。Yan等[7]研究證實(shí)，IDH1(R132)突變在星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(WHOⅡ～Ⅳ級)中發(fā)生的概率在70%以上，而且IDH1突變的患者較野生型IDH1患者相比有更好的治療效果及預(yù)后，其中位生存期明顯延長。這與Parson等[3]的研究結(jié)果相符，提示IDH1基因R132突變可作為評估膠質(zhì)瘤預(yù)后的分子指標(biāo)。

1.3IDH1基因突變促發(fā)腦膠質(zhì)瘤的可能機(jī)制目前大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IDH1基因突變在腦膠質(zhì)瘤早期及晚期均存在，提示其可能是腦膠質(zhì)瘤不斷向惡性進(jìn)展以及演變過程中重要的致瘤因素，但具體機(jī)制尚不清楚。研究顯示，IDH1突變都是R132一個(gè)位點(diǎn)的突變，而R132與IDH1的活性相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，R132的突變可導(dǎo)致IDH1活性下降。有人提出，IDH1-α-KG-HIF1-α通路可能是IDH1突變重要的致癌機(jī)制。Zhao等[8]發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)在突變型IDH1膠質(zhì)瘤的水平高于野生型IDH1。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，異檸檬酸在野生型IDH1膠質(zhì)瘤和突變型IDH1的膠質(zhì)瘤中被催化生成的產(chǎn)物不同，在野生型IDH1膠質(zhì)瘤中生成產(chǎn)物為α-KG，而在突變型IDH中則生成2-HG。在野生型IDH1膠質(zhì)瘤中α-KG通過對脯氨酰羥化酶(PHD)的調(diào)控影響HIF-1α的降解，而HIF-1α對轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子HIF-1起至關(guān)重要的調(diào)控作用。在低氧環(huán)境下，HIF-1調(diào)控葡萄糖代謝、血管生成、腫瘤侵襲等基因的表達(dá)而影響腫瘤進(jìn)展[9]。由此說明，突變型IDH1的膠質(zhì)瘤中α-KG的缺失，致PHD調(diào)控的HIF-1α降解受阻，引起HIF-1α增多，可能是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、發(fā)展的原因。進(jìn)一步深入了解IDH1基因突變在膠質(zhì)瘤惡性生物學(xué)特性中的作用機(jī)制，有望找到膠質(zhì)瘤治療的新靶點(diǎn)、新方法。

2　Nanog 基因

2.1Nanog的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性Nanog基因是Mitsui等[10]在胚胎干細(xì)胞內(nèi)首先發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)錄因子，對維持胚胎干細(xì)胞(ESC)自我更新及保持多能性起關(guān)鍵作用。Nanog基因?qū)儆贜K家族中ANTP類，長度6 661 bp，包括4個(gè)外顯子、3個(gè)內(nèi)含子。Nanog cDNA包含2 184個(gè)核苷酸，Nanog蛋白由N端、同源結(jié)構(gòu)域H區(qū)、C端3個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，編碼305個(gè)氨基酸。人類Nanog的N-末端無轉(zhuǎn)錄活性，只有C端結(jié)構(gòu)域才是功能結(jié)構(gòu)域。N-末端受磷酸化修飾的調(diào)節(jié)可抑制轉(zhuǎn)錄。同源結(jié)構(gòu)域H區(qū)與其他DNA結(jié)合調(diào)節(jié)下游基因的轉(zhuǎn)錄。C端結(jié)構(gòu)域包含轉(zhuǎn)錄激活區(qū)[11]，其非翻譯區(qū)域由1 077個(gè)堿基組成,包括C1元件(aa，155～195)、WR元件(aa，196～240 )以及CD2(aa，241～305 )元件。WR元件(aa，196～240)是一個(gè)色氨酸富集的重復(fù)序列，人類Nanog中W 的1個(gè)色氨酸被谷氨酸代替。WR元件及CD2元件對Nanog介導(dǎo)的ESC自我增殖和維持全能性具有調(diào)控作用[12]。

2.2Nanog基因在腦膠質(zhì)瘤的中的表達(dá)及作用腫瘤的發(fā)生與腫瘤干細(xì)胞(CSC)密切相關(guān)。Nanog基因在胚胎發(fā)育早期和胚胎干細(xì)胞、多種腫瘤細(xì)胞中陽性表達(dá)，說明其與腫瘤的發(fā)生相關(guān)。CSC和ESC有一些共同的信號通路(Wnt、Notch等)都同時(shí)表達(dá)Nanog。Borrull等[13]發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤中Nanog表達(dá)增加可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲性和遷移能力，提示Nanog基因在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。研究顯示，Nanog基因在膠質(zhì)瘤組織和膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中也呈陽性表達(dá)，并受到特異性調(diào)控，在不同時(shí)期其表達(dá)情況也不同[14]。同時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)Nanog蛋白和mRNA表達(dá)強(qiáng)度與膠質(zhì)瘤病理級別呈顯著正相關(guān)：即Nanog表達(dá)越高，膠質(zhì)瘤級別越高、分化越差，腫瘤越容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后也更差；而Nanog表達(dá)越低，膠質(zhì)瘤細(xì)胞級別、侵襲性也越低，預(yù)后相對較好，但正常腦細(xì)胞中均未檢測到Nanog基因表達(dá)[15]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，敲除膠質(zhì)瘤細(xì)胞的Nanog基因，腫瘤組織表現(xiàn)出增殖能力降低等現(xiàn)象[16，17]，這也證實(shí)Nanog基因在惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤中表達(dá)可促進(jìn)著膠質(zhì)瘤的惡性生物學(xué)行為和影響腫瘤預(yù)后。

2.3Nanog基因與腦膠質(zhì)瘤的治療Nanog在轉(zhuǎn)錄前與相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子互相反饋，增強(qiáng)或抑制對方水平，保持細(xì)胞自我更新[18]。FoxD3是forkhead家族轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，具有抑制轉(zhuǎn)錄作用。研究顯示，F(xiàn)oxD3對Nanog具有激活作用；其機(jī)制主要是通過調(diào)節(jié)ESC轉(zhuǎn)錄起始區(qū)域的增強(qiáng)區(qū)域，激活Nanog啟動(dòng)子，起到促進(jìn)和增強(qiáng)Nanog表達(dá)的作用。p53是Nanog基因的負(fù)調(diào)節(jié)因子，其可結(jié)合Nanog啟動(dòng)子區(qū)域，在體內(nèi)外均可減弱Nanog表達(dá)，起抑制作用。研究證明，p53缺失的小鼠星形膠質(zhì)瘤細(xì)胞中Nanog基因呈高表達(dá)，且膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖和侵襲力增強(qiáng)，瘤細(xì)胞則去分化而形成類似CSC，具有自我增殖和致瘤能力[19]。近年發(fā)現(xiàn)，部分microRNA可通過抑制Nanog等基因調(diào)控干細(xì)胞分化過程[20]。miR-124是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)含量較高的microRNA，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中普遍呈低表達(dá)。研究顯示，在體內(nèi)miR-124過表達(dá)時(shí)，Nanog表達(dá)減少，腦膠質(zhì)瘤發(fā)生率降低、瘤細(xì)胞侵襲能力減弱，提示miR-124 負(fù)性調(diào)節(jié)Nanog表達(dá)[21]。這說明Nanog基因在惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤中作用受多種轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控，進(jìn)一步研究這些調(diào)節(jié)因子作用機(jī)制，共同干預(yù)Nanog表達(dá)，可能為腦膠質(zhì)瘤的治療提供新方法。

3　CCN3

3.1CCN3的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性CCN家族是一類含有40%～90%同源序列的基因家族，其家族成員都與機(jī)體損傷修復(fù)過程相關(guān)。CCN家族包括Cyr61/CCN1、結(jié)締組織生長因子CTGF/CCN2及腎母細(xì)胞瘤過度表達(dá)基因Nov/CCN3、WISP- 1/CCN4/Elm1、WISP-2/CCN5/rCop-1/HICP和WISP-3/CCN6等6個(gè)主要成員。CCN家族基因功能復(fù)雜多樣，編碼的蛋白質(zhì)參與細(xì)胞增殖、黏附、分化、遷移、創(chuàng)傷愈合、血管生成等多種生理活動(dòng)過程，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。其中Nov/CCN3是CCN基因家族中最先被證明的負(fù)性調(diào)節(jié)基因。Nov/CCN3基因位于常染色體8q24．1，其編碼一種富含半胱氨酸的分泌型蛋白，可抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤增殖能力。Nov/CCN3參與多種生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)，包括腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[22]。

3.2Nov/CCN3與腦膠質(zhì)瘤近年來研究顯示，Nov/CCN3對多種腫瘤的生長和進(jìn)展具有抑制作用。Gupta等[23]發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染Cx43的C6膠質(zhì)瘤較同源對照組模型腫瘤明顯減小，轉(zhuǎn)染Nov/CCN3基因的膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長受到抑制，而在這些細(xì)胞中Nov/CCN3蛋白表達(dá)增高。這說明Nov/CCN3除了可負(fù)性調(diào)節(jié)正常細(xì)胞的生長,還能抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖。有人認(rèn)為，這些作用可能與Nov/CCN3蛋白改變了腫瘤細(xì)胞間連接相關(guān)。Fu等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)染了Cx43的C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞中Cx43與Nov/CCN3均位于細(xì)胞膜上，并通過相互作用抑制縫隙連接蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長。Oliveira等[25]則證實(shí)，在生長受到抑制的惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞,Cx43的表達(dá)增高可誘導(dǎo)產(chǎn)生胞間縫隙連接通訊胞間縫隙連接通訊(GJC),而膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移和擴(kuò)散受GJC誘導(dǎo)。這提示膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖需要依賴細(xì)胞-細(xì)胞、細(xì)胞-基質(zhì)之間的相互作用,Nov/CCN3可通過影響這種相互作用而抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生長。另外，Bleau等[26]研究證實(shí)，在轉(zhuǎn)染了Cx43的C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞中應(yīng)用Nov/CCN3蛋白抗體可有效逆轉(zhuǎn)Nov/CCN3蛋白的抗增殖功能。這進(jìn)一步證明Nov/CCN3具有抑制腦膠質(zhì)瘤增殖作用，其作用機(jī)制可能與Nov/CCN3蛋白改變了腫瘤細(xì)胞間連接相關(guān)，深入研究Nov/CCN3在膠質(zhì)瘤中的作用和機(jī)制，可能為膠質(zhì)瘤的治療尋找新的突破口。

4　展望

膠質(zhì)瘤的治療目前多為手術(shù)治療，配合以放療、化療等。關(guān)于膠質(zhì)瘤基因治療的已近年來的研究熱點(diǎn)，研究人員先后開展了自殺基因治療、免疫調(diào)節(jié)基因、腫瘤抑癌基因、腫瘤抑癌基因、血管生成抑制基因、神經(jīng)干細(xì)胞治療，以及相關(guān)信號途徑活化的基礎(chǔ)研究。但這些基因治療的單獨(dú)治療效果并不理想，且大多數(shù)靶向治療膠質(zhì)瘤的藥物尚處于臨床試驗(yàn)階段[27]，所以聯(lián)合基因治療可能是更有效的方法。IDH1基因、Nanog 基因與CCN3基因與膠質(zhì)瘤的惡性生物學(xué)行為密切相關(guān)，進(jìn)一步深入研究這些基因在的功能和機(jī)制，必將在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的靶向治療中發(fā)揮更加積極的作用。隨著生物科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和研究的不斷深入，不久的將來，一定會為阻止腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞惡性增殖，抑制腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞侵襲性生長提供新的治療方案。這將大大提高腦膠質(zhì)瘤患者的生存率，改善患者預(yù)后，使腦膠質(zhì)瘤的治療取得突破性進(jìn)展。

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湖北省衛(wèi)生計(jì)生西醫(yī)類重點(diǎn)資助項(xiàng)目(WJ2015MA023)。

艾文兵(E-mail： 1043642574@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.34.041

R739.41

B

1002-266X(2016)34-0110-04

2016-05-23)