Lowe綜合征1例報告并文獻復習

張昀,于曉曉,劉華衛,楊杰

(山東大學齊魯醫院，濟南250012)

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Lowe綜合征1例報告并文獻復習

張昀,于曉曉,劉華衛,楊杰

(山東大學齊魯醫院，濟南250012)

目的 探討兒童Lowe綜合征的臨床特點及基因特征。方法 分析1例Lowe綜合征患兒的臨床資料及其父母共3人OCRL基因檢測結果，并復習Lowe綜合征相關國內外文獻。結果 患兒為3歲男孩，存在尿蛋白、尿隱血、明顯肌張力低及精神運動發育落后，2歲半時因視物模糊行先天性白內障手術治療。查體示明顯佝僂病體征、眼震、肌張力減低、腱反射減弱等，顱腦MRI示雙側腦白質多發異常信號。OCRL基因測序顯示患兒存在1處堿基置換突變，該突變位于第18外顯子蛋白編碼區的第2 083位堿基C突變為T；同時患兒母親檢測到1個雜合突變(相同變異)，父親未檢測到變異。結論 Lowe綜合征為罕見性染色體隱性遺傳病，診斷主要依賴臨床特點及基因檢測結果；對早期先天性白內障、精神運動發育落后、肌張力低、近端腎小管酸中毒等異常患兒應警惕Lowe綜合征的可能，及時完善基因檢測明確診斷。

Lowe綜合征；X連鎖隱性遺傳病；基因突變；兒童

Lowe綜合征又稱眼腦腎綜合征，是一種罕見的X連鎖隱性遺傳病，發病率約為1/500 000[1]，1952年由Lowe等[2]初次報道。其臨床表現以先天性白內障、嚴重智能障礙、腎小管功能異常伴慢性進行性腎功能衰竭為典型“三聯征”，位于X染色體的OCRL基因是目前惟一確定的致病基因。該病發病率低，近30年國內確診病例報道不足25例。現將我院收治的1例Lowe綜合征病例治療過程及結果報告如下，并復習相關文獻。

1　病例資料

患兒男，3歲。2015年1月6日因“發現蛋白尿半月余”就診我院門診，以蛋白尿原因待查收住院治療。患兒半月前出現雙眼瞼紅腫，無發熱、皮疹、尿急、尿痛，未見水腫、少尿、肉眼血尿，就診于當地醫院。查尿常規示尿蛋白(++)，以“泌尿系感染”住院治療近2周，眼瞼紅腫退而復現，且出現結膜黃白色分泌物，轉至我院。復查尿常規示尿蛋白(+++)、隱血(++)，泌尿系B超未見明顯異常。既往因先天性白內障已行眼科手術治療。患兒G1P1，足月經陰分娩出生，出生體質量1.9 kg，出生時因缺氧住院治療2周好轉出院。精神運動發育明顯落后于正常同齡兒，2歲方能獨立行走并叫“爸爸、媽媽”。父母均否認既往疾病史，否認近親結婚及家族遺傳病史，否認家庭成員中有類似疾病。查體：體質量12 kg，身高85 cm，發育落后；交流障礙，能聽懂母親的簡單指令。前囟未閉，左側上眼瞼可見一綠豆大小腫物，右側下眼瞼可見一米粒大小腫物，雙側眼球水平震顫，可勉強追視追物；雙側肋骨下緣外翻，心、肺、腹查體無明顯異常，脊柱無畸形，四肢肌張力低，雙下肢無明顯水腫，膝腱反射減弱。入院后檢查尿總蛋白1.89 g/L(0～0.14 g/L)，尿白蛋白300 mg/L(0～30 mg/L)，尿肌酐2 755 μmol/L，尿總蛋白肌酐比值6.07(0～0.23)；血清降鈣素原(PCT)0.146 ng/mL(<0.1 ng/mL)，肺炎支原體抗體(MP-Ab)1∶160(0～1∶80)，紅細胞沉降率102 mm/h；尿免疫球蛋白90.60 mg/L(0～14 mg/L)，尿微量白蛋白343 mg/L(0～30 mg/L)，尿液α1微球蛋白368 mg/L(0～14 mg/L)，尿β2M微球蛋白134 mg/L(0～0.22 mg/L)。睡眠腦電監測示，正常睡眠腦電圖。顱腦MRI顯示雙側大腦半球白質多發異常信號，考慮髓鞘發育不良。動態血壓監測未顯示明顯血壓、心率異常。結合患兒臨床特點及輔助檢查結果，考慮Lowe綜合征不能排除，建議完善OCRL基因分析。取得患兒家屬知情同意后，對患兒及其父母共3人分別采血進行OCRL基因分析。給予患兒對癥治療、抗感染、調節免疫等處理，住院期間復查尿總蛋白、尿白蛋白、尿蛋白肌酐比、腎小管功能相關結果及炎性反應指標反復波動，均遠高于正常水平，于入院治療第10天簽字自動出院。后基因測序結果回，患兒檢測到OCRL基因有一個半合子突變，該突變系于第18外顯子蛋白編碼區的第2 083位堿基C突變為T，導致該基因表達最終產物第695位氨基酸由精氨酸變為未知氨基酸。此突變位點已有文獻報道與Lowe綜合征相關[3]，提示患兒為Lowe綜合征。同時患兒母親檢測到1個雜合突變(相同變異)，父親未檢測到變異。至此，結合臨床表現及基因檢測結果患兒診斷Lowe綜合征。

2　討論

Lowe綜合征為罕見的性染色體連鎖隱性遺傳病，國內最早在1985年有相關病例報道。檢索中國知網自1985年至今確診病例報道僅25例，疑似病例50余例，遠小于國內患者實際數目，且文獻多未提及治療方法、疾病轉歸等，考慮與該疾病早期診斷困難、我國平均醫療水平落后及地區間發展不均衡有關。本病患者多為男性，女性雜合子多無或僅有輕微臨床表現[4]，女性患者罕見。國外曾報道過10例癥狀典型的女性患者，其遺傳背景分別為X染色體與常染色體相互異位、45，X核型、單親二倍體及雜合子的不利萊昂化(即變異基因位于活性X染色體[5])。該病惟一明確的致病基因為OCRL基因，位于Xq25～q26，包含24個外顯子，編碼2種蛋白異構體(分別由901與893個氨基酸組成[6])。目前，已確定的致Lowe綜合征的變異類型超過200種，但仍有10%～20%疑似病例未發現OCRL基因變異[7]。OCRL基因編碼的磷脂酰肌醇4,5-磷酸氫鹽5-磷酸酶即OCRL-1蛋白，廣泛表達于除造血祖細胞外所有人類細胞中[8]。該蛋白參與了大量細胞內代謝過程，其作用機制可歸納為通過控制膜流量及影響細胞骨架重排調控細胞連接、運動及信號傳遞等過程[9]。

Lowe綜合征典型的臨床表現涉及眼、神經系統、腎臟功能異常，因OCRL基因的廣泛表達，皮膚、骨骼肌肉、口腔、關節及性發育等結構功能也可有明顯異常。雙側先天性白內障是Lowe綜合征特征性也是最早顯現的臨床表現，患兒出生時即可有明顯白內障表現，或在出生1年內發病。通過胎兒超聲檢查可見病變胎兒在胚胎形成早期即啟動白內障形成機制[10]，此亦為胎兒期篩查提供診斷依據。此外，青光眼、眼積水、眼球震顫及非創傷性角膜瘢痕及瘢痕疙瘩形成也較常見。神經系統常見癥狀為四肢肌張力低下，常伴有腱反射消失或減弱，多于出生后即有明顯表現。隨年齡增長，患兒逐漸表現出智能障礙(患者平均智商僅為40～50)、精神運動發育落后(75%的患者至6～13歲才可完成獨走)、行為異常(如激惹、易怒、偏執、刻板行為等)、驚厥等異常，顱腦磁共振[11]可見側腦室增寬、T2加權像可見大小及位置相對恒定的腦室周圍及腦白質深部高信號病灶。磁共振“虎斑紋”表現[12]也可見于Lowe綜合征，即T2加權像腦白質高信號物質之間可見放射狀排列的條紋樣低信號。神經病理學可見腦室擴大、腦萎縮、小腦發育不全、巨腦回、多小腦回、神經元移行異常、室管膜下囊腫及腦白質囊腫等非特異性表現。與眼部及神經系統異常不同，多數患者出生時無明顯腎小管功能不全表現，多于出生后數周至數月逐漸顯現。小分子蛋白尿、全氨基酸尿、高鈣尿癥、高磷尿癥、低血氨高血氯代謝性酸中毒、糖尿等為常見腎小管功能不全表現，且常伴慢性進行性腎功能衰竭進程，多數患者在20～30歲進展至終末期腎病。因尿中不斷流失鈣、磷等物質，如不給予補充治療，超半數患者1歲后即表現出明顯佝僂病體征。一項針對確診Lowe綜合征病例的隊列研究可在某一層面體現本病腎臟病變進程[13]：定期對患者行腎組織活檢，結果示患者1～2歲時活檢結果尚屬正常，3～5歲時出現腎小管擴張伴蛋白管型，后逐漸出現腎小球細胞多形性、局灶性腎小球硬化以及彌漫性腎小管間質纖維化等病理表現。腎小管功能不全先于腎功能衰竭起病，提示早發進行性腎小管損傷可引起腎小管間質纖維化最終導致腎小球硬化、腎功能衰竭。其他系統臨床表現較常見的還有脊柱側彎、腱鞘炎、關節炎、退行性關節病、生長發育遲滯(患兒平均身高在出生后第3年已跌至同齡群體第3百分位以下，且落后程度將隨年齡增長日益增大)、牙釉質發育不良、牙本質發育不良、出牙延遲、牙齦增生、血小板功能障礙[14]、隱睪、不育癥、良性毛囊疾病等。

本例患者為3歲男孩，因發現蛋白尿就診，既往已有先天性白內障手術治療病史，查體可見生長及精神運動發育均明顯落后，體質量、身高嚴重落后于正常同齡兒，發育里程碑明顯延遲(2歲方能獨立行走與簡單發音)，佝僂病體征，水平眼震，四肢肌張力低伴腱反射減弱；入院后復查尿常規尿蛋白、腎小管功能明顯異常，顱腦MRI示腦白質多發異常信號。其臨床表現及體格檢查符合包括眼、神經系統、腎臟等多器官系統在內的多發異常，高度懷疑Lowe綜合征。基因測序結果證實，患兒存在OCRL基因第18外顯子的1處堿基置換突變導致該基因表達產物第695位氨基酸由未知氨基酸替代原有精氨酸，其母為攜帶相同變異的雜合子，其父未發現該基因變異。根據臨床表現及基因檢測結果明確患兒Lowe綜合征診斷。但患兒母親最終拒絕行眼科檢查，該家系中母源攜帶者是否具有不自知的晶狀體混濁無從可知，是本研究不足之處。

于中國知網檢索1985年以來相關文獻記錄，國內Lowe綜合征確診病例的存活時間極少超過14年，多數患者存活期為0～4年，數例為胎兒期確診后終止妊娠或死胎尸檢確診病例。由于本病潛在的大量病理機制尚未探明，目前仍以對癥治療為主，無特效治療，如糾正酸中毒、大劑量維生素D和鈣劑補充治療、擇期眼科手術治療等。多數患者預后差，常因腎功能衰竭、脫水、電解質紊亂、合并嚴重感染等原因于兒童期死亡，個別病例有幸存活至成年。已明確有OCRL基因變異的家系應給予遺傳學指導，產前篩查可通過絨毛膜活檢或羊水穿刺進行胎兒基因測序，此外孕婦血清或羊水中甲胎蛋白濃度異常升高、產前超聲檢查胎兒晶狀體回聲異常、顱后窩或腦室增寬、頸后透明帶增寬[15]等常提示胎兒Lowe綜合征不能排除。本例患兒入院之初曾使用卡托普利欲減輕水鈉潴留、潘生丁抑制血小板聚集、調節免疫、抗感染治療等效果均差，入院治療后尿蛋白、腎小管功能指標一度波動甚至進一步加重。患兒及其父母完成基因測序后簽字自動出院，離院前所有復查結果均未顯示有明顯好轉跡象，提示本病對癥治療效果不理想。因此，病因機制研究及對因治療仍將是未來研究的重點。

綜上所述，Lowe綜合征為罕見的性染色體連鎖隱性遺傳病，臨床醫生應加強對本病的認識，根據早期可疑臨床表現提高警惕并進一步完善檢查明確診斷，條件允許時盡快完善基因檢測，避免誤診漏診。目前該病尚無特效治療，有明確家族史或疑似女性雜合子應完善基因檢查并接受產前遺傳學咨詢及胎兒期檢查。

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楊杰(E-mail: yang64662003@163.com)

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