交泰丸治療糖尿病的理論基礎及應用

張建永張 濱段燦燦（遵義醫學院藥學院，遵義，563003；遵義醫學院基礎藥理省部共建教育部重點實驗室，遵義，563003）

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交泰丸治療糖尿病的理論基礎及應用

張建永1張 濱2段燦燦2
（1遵義醫學院藥學院，遵義，563003；2遵義醫學院基礎藥理省部共建教育部重點實驗室，遵義，563003）

摘要隨著我國人民生活水平的提高，II型糖尿病患者增多，與交泰丸善治的“水火未濟”證候相一致，為其應用提供了理論基礎。本文歸納總結了交泰丸在治療糖尿病及其并發的視網膜病變的基礎藥理研究，包括降糖作用、配比及機制；綜述了交泰丸在臨床治療糖尿病的應用。綜上，在今后研究中，應加強方證對應研究，以期為交泰丸在治療糖尿病的基礎和臨床研究提供理論依據。

關鍵詞交泰丸；水火未濟；糖尿病；藥理機制；研究進展

Theoretical Basis and Application of Treating Diabetes with Jiaotai Pill

Zhang Jianyong1，Zhang Bin2，Duan Cancan2
（1 Pharmacy Shool，Zunyi Medical College，Zunyi 563009，China；2 Key Laboratory of Basic Pharmacology of Ministry of Education，Zunyi Medical College，Zunyi 563009，China）

Abstract As Chinese people are living a better life，patients affected with type II diabetes gradually increase. This disease is associated with Jiaotai Pill（JTP）'s corresponding syndrome-imbalance between fire and water，which stands as the basis of the theory. This provides a theoretical basis for application of JTP to treat diabetes of the above type. This paper summarized the basis pharmacology studies of JTP in treating diabetes as well as the complicating retinopathy，including hypoglycemic effect，proportion and mechanism，and clinical application. In future research，we should strengthen the study in correspondence between prescription and syndrome，so as to provide theoretical basis of JTP in treating diabetes.

Key Words Jiaotai Pill；Imbalance between fire and water；Diabetes；Pharmacological mechanisms；Research rogress

交泰丸出自于明朝韓懋所著的《韓氏醫通》，其中對其描述為：“黃連生用為君，佐官桂少許，煎百沸，入蜜，空心服，能使心腎交于頃刻”，明確該方的藥物配伍關系、使用方法及效用。清朝·王士雄著的《四科簡效方》，又豐富了交泰丸的涵義，其中描述為“生川連五錢，肉桂心五分，研細，白蜜丸，空心淡鹽湯下，治心腎不交，怔忡無寐，名交泰丸”，進一步明確了該方的方名、藥物用法與劑量以及具體的主治?，F在公認的交泰丸由黃連、肉桂組成，以10 ∶1的比例配伍，其功效為交通心腎，清火安神，主治心火偏亢，心腎不交之失眠、怔忡及遺精等。

隨著交泰丸在臨床中的不斷實踐，其主治亦由失眠、怔忡及遺精拓展至糖尿病、心律失常、胃炎及慢性咽炎等，尤其隨著現代生活方式的改變，消渴病的典型癥狀“三多一少”，已不再“一少”，臨床中常見伴有肥胖的消渴患者越來越多，在《素問·五變篇》中描述“肥者令人內熱，……轉為消渴”也已證實有患消渴病的肥胖者，同時指出該患者的病機與熱有密切相關。明朝何柏齋《醫學管見》中提出消渴的病機是水火未濟：“造化之機，水火而已，……交則為既濟，不交則為未濟。消渴證，不交而火偏盛也”，上述理論為交泰丸治療糖尿病提供了堅實的理論基礎，同時在糖尿病中具有較好的應用前景。近年很多學者對交泰丸治療糖尿病進行了大量的研究，故本文將重點綜述交泰丸治療糖尿病的理論依據和基礎與臨床進展。

1　治療糖尿病的理論基礎

糖尿病屬于中醫“消渴病”的范疇，病機包括陰虛燥熱學說、脾胃虛弱學說、肝郁肝火學說、瘀血學說及痰濕濁毒學說等。究其根本是水火未濟，與心火腎水有著密切的關系?！鹅`樞·五變》中提到：“其心剛，剛則多怒……血脈不行，氣轉為熱，熱則消肌膚，故為消癉?！北砻髁诵臍饪菏?，實乃心火亢盛，亢則為害，反侮肝木，肝木氣逆，肝藏血，今氣火不行正道，致血脈運行不暢，發為消渴病。明朝周之干著的《慎齋遺書·渴》載“心思過度……此心火乘脾，胃燥而腎無救。”上述表明機體耗傷心血，致心火亢盛損及子脾胃臟，甚則腎臟。其后劉河間在《三消論》中描述：“然消渴之病，本濕寒之陰氣極衰，燥熱之陽氣太盛故也。治當補腎水陰寒之虛，瀉心火陽熱之實”表明消渴病的病機是心火陽熱，腎水陰寒，以及瀉火補水的治法。張從正在《儒門事親》載“三消之說，當從火斷，蓋五臟心為君火正化，腎為君火對化，夫一身之心火，甚于上為膈膜之消……，甚于外為肌肉之消……，外甚不已則消及于筋骨，四臟皆消盡則心始自焚而死矣?！痹谇叭说幕A上提出消渴發病及并發癥的關鍵在于心之壯火。明朝何柏齋《醫學管見》曰∶“水為濕為寒，火為熱為燥，火性炎上，水性潤下，故火宜在下，水宜在上，則易交也。交則為既濟，不交則為未濟。消渴證，不交而火偏盛也。觀此諸論，則凡治消者，在清火壯水，二者之間。”強調了消渴病發病的病機是水火未濟，治則清火壯水使水火相濟，陰陽平衡。交泰丸善治水火未濟，因此，對于目前病機屬于成上升趨勢的“水火未濟”的消渴病，基于異病同治理論，交泰丸具有治療糖尿病的理論基礎。

交泰丸中黃連性苦寒，歸心、脾胃、肝膽、大腸經，善瀉心肝胃之火，使火降則氣自和，為治心火亢盛之要藥；欲使火下，水上，則需少佐性辛甘大熱之肉桂，因其主入腎經，引火歸元，滋補腎水，《本草經疏》載：“肉桂，辛以散之，熱以行之，甘以和之，故能入血行血，潤腎燥”。肉桂雖辛大熱，但少佐之，一者反佐以制黃連之苦寒，使瀉心火而無涼遏之弊；一者溫腎陽補腎水，取“陽中求陰”之義，張景岳在《景岳全書》中載：“善補陰者，必于陽中求陰，則陰得陽升而泉源不竭”。二藥配伍，使水火相濟，氣暢血和，百病不生。因此，交泰丸在治療糖尿病中具有堅實的中醫理論基礎。

同時也有學者認為“熱毒”是糖尿病的重要病因，提出運用清熱解毒兼顧“補腎水陰虛之寒”的治法，交泰丸寒熱配伍切合糖尿病的治法，是其發揮較好療效的原因［1］。

2　交泰丸治療糖尿病的現代研究

2. 1 實驗藥理作用的研究 現有研究發現黃連、肉桂均具有較好的降糖效果［2-4］。新近研究發現黃連單煎劑對胰島素抵抗大鼠的肝臟具有抗氧化作用，其機制可能與抑制氨基末端激酶（Jun Nterminal Kinase，JNK）通路有關［5］。另外，研究發現黃連素對心臟、肝臟及腎臟等具有抗氧化作用，且改善糖尿病腎病的炎性反應損傷及血液氧化應激損傷等［6-7］。另外黃連總生物堿對糖尿病大鼠血管內皮細胞具有一定的保護作用［8］。有文獻顯示黃連素對在高糖、高脂等誘導人臍靜脈內皮細胞（Human Umbilical Vascular Endothelial Cells，HUVECs）氧化損傷具有保護作用，但具體作用尚未清楚［9］。而關于單味藥肉桂，目前研究發現其提取物具有降糖作用，同時對單側腎切除糖尿病大鼠腎臟具有抗氧化作用［10-11］。因此由二者組成的交泰丸在降糖方面可能存在協同作用，在實驗中也證明了交泰丸的降糖及防治其并發癥的優勢。有學者發現交泰丸可降低高糖高脂飼料喂養聯合低劑量鏈脲佐菌素注射的2型糖尿病大鼠的血糖及三酰甘油［12］。繼而發現交泰丸對其上述模型的糖尿病大鼠胰島的形態具有保護作用［13］。隨后首次提出交泰丸有治療病因病機屬于水火未濟的消渴病及防治其研究開發的可行性［14］。有學者［15-16］發現交泰丸及其單味藥對高脂高熱卡飼料喂養聯合低劑量鏈脲佐菌素注射的2型糖尿病大鼠具有改善口服葡萄糖耐量和降低胰島素抵抗指數的效應，同時能降低血脂和游離脂肪酸，其中交泰丸均優于其單味藥。有研究表明，過多的脂肪沉積與胰島素抵抗和β細胞功能障礙密切有關，最終可能導致β細胞凋亡［17］，交泰丸可降低小劑量鏈脲佐菌素注射和高脂飲食建立的2型糖尿病大鼠的空腹胰島素（Fasting Insulin，FINS），胰島素抵抗指數穩態模型評估法（Homeostasis Model of Assessment for Insulin Resistence Index，HOMA-IR），游離脂肪酸（Free Fatty Acid，FFA），使胰腺組織脂肪沉積減少，繼而減少胰島細胞凋亡［18］。

在確定交泰丸具有降糖及保護胰島形態作用下，深入研究其分子機制，發現交泰丸可降低2型糖尿病db／db小鼠的血糖及體重，且改善胰島素，其機制可能通過上調葡萄糖蛋白轉運4（Glucose Transporter Type 4，GLUT4）蛋白表達和激活肝臟內磷酸腺苷活化蛋白激酶（Adenosine Monophosphate-activated Protein Kinase，AMPK）從而抑制糖質新生［19］。在此基礎上，研究發現交泰丸中主要成分小檗堿和肉桂酸可協同增加由棕櫚酸誘導的細胞內三酰甘油蓄積中AMPK蛋白表達且減少其下游脂肪生成基因如膽固醇調節元件結合蛋白1（Sterol Regulatory Element Binding Protein 1，SREBP-1c）［20］。也有研究經過交泰丸治療后的糖尿病大鼠，其骨骼肌可通過磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）通路增強胰島素信號［21］。從藥代動力學分析發現，肉桂與黃連協同作用，可能與肉桂促進小檗堿在小鼠體內的吸收；可能小檗堿又有參與肉桂中某些成分的藥代動力學［22］。

交泰丸公認的配伍比例10∶1主要是針對失眠，在不斷的臨床實踐過程中，對配伍比例有不同的見解，如1∶1，2∶1，4∶1等不同的用法，其是否在糖尿病中是最優配伍比例尚未確定。因此有學者對不同配伍比例的交泰丸對高脂高熱卡飼料喂養聯合低劑量鏈脲佐菌素注射的2型糖尿病大鼠的治療作用進行研究，發現黃連與肉桂用量比例為2∶1時，在降血糖和血脂作用方面均優于4∶1和10∶1［23］。也有學者將黃連與肉桂10∶1配伍比例的交泰丸，用其不同劑量治療2型糖尿病db／db小鼠研究，發現以濃度為0. 84 g／mL的交泰丸水煎劑具有較好的降糖作用，且有保護胰島細胞的作用［24］。雖然有學者對交泰丸配伍比例進行研究，但是具體配伍比例還有待深入研究。

在臨床中，大多數糖尿病患者都伴隨有其并發癥。因此，交泰丸在糖尿病并發癥上是否具有一定的防治作用呢？有學者研究表明交泰丸可有效抑制鏈脲佐菌素注射建立糖尿病大鼠視網膜血管內皮細胞凋亡，以及可有效減輕其視網膜無細胞毛細血管的發生［25］。這在一定程度上延緩了糖尿病大鼠視網膜微血管病變的發生發展，為預防糖尿病慢性微血管病變提供有利的實驗理論依據。陳廣等人參考臨床經驗和文獻，在交泰丸的基礎增加黃芪、葛根等藥物組成加味交泰丸，其可通過抗氧化作用減少視網膜毛細血管基底膜的增厚和神經節細胞的凋亡［26］。體外研究表明，含交泰丸組方的糖目寧可調節高糖誘導的牛視網膜微血管內皮細胞中的凋亡調節蛋白Bax、半胱天冬酶3、半胱天冬酶9等凋亡因子的表達，繼而影響細胞色素C凋亡信號傳導系統，抑制血管內皮細胞的凋亡，防治糖尿病慢性血管病變［27］。對于糖尿病的其他并發癥尚無研究，上述實驗體現了交泰丸在防治糖尿病的微血管病變中起到了重要作用。

2. 2 臨床研究 交泰丸在臨床上常被用于中醫“水火未濟”證型的糖尿病患者，毛大鵬［28］主任醫師運用交泰丸治療屬于水火未濟證型的糖尿病患者，療效明顯。同時交泰丸也被用于糖尿病并發癥中的治療［29］，如交泰丸加減方可提高早期糖尿病視網膜病變患者的視力，改善視網膜循環和眼底病變［30］。交泰丸加味復方對糖尿病并發高血脂癥患者可降低血糖、血膽固醇及三酰甘油，同時可以通過升高一氧化氮（Nitric Oxide，NO）和超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD），降低丙二醛（Malondialdehyde，MDA）和血漿內皮素（Endothelin，ET），改善機體抗氧化狀態，以保護血管內皮細胞，延緩疾病的進展［31］。同時發現交泰丸聯合西洛他唑可通過改善血黏度及促進肢體血流以防治糖尿病周圍血管病變，使病變組織逐漸修復［32］。另有學者發現肉桂與黃連在降糖方面具有協同作用，通過藥代動力學闡釋交泰丸對健康男性志愿者中肉桂可促進黃連中小檗堿的吸收以及延長其在體內的停留時間以發揮降糖作用，但具體機制尚未清楚［33］。另外新近研究發現，交泰丸可改善2型糖尿病伴失眠患者的血糖水平和睡眠質量，顯示出雙重功效［34］。

3　結語

交泰丸最初創制是治療失眠，但是隨著不斷的臨床實踐，并與中醫異病同治的理論結合，拓展了交泰丸的治療疾病范圍，從失眠、心悸到消渴。交泰丸治療糖尿病的研究無論是在臨床，還是在基礎研究方面都取得了不少的進展，但仍存在一些問題，如在臨床方面，收集患者應該對應中醫的辨證論治，應盡可能的使統一標準化，且結合西醫的診斷標準，參考檢查項目。在藥理研究方面，應進一步加強其方證相關性研究，通過現代技術手段闡釋交泰丸治療糖尿病及其并發癥的機制，繼而推動交泰丸在糖尿病中的應用。

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（2015 -05 -20收稿 責任編輯：張文婷）

中圖分類號：R587. 1；R285. 5

文獻標識碼：A

doi：10. 3969／j. issn. 1673 -7202. 2016. 03. 048

通信作者：段燦燦（1983. 06—），女，碩士，講師，研究方向：經方的作用機理研究，E-mail：duancancan2008＠126. com

基金項目：貴州省科學技術基金項目（編號：黔科合J字［2014］2182）；貴州省中醫藥管理局項目（編號：QZYY2013-95）