丹參類靜脈制劑對擇期PCI圍手術期心肌損傷的保護作用研究

周 琦 張大煒 劉紅旭 張竹華 李愛勇 林曉爍 田 偉 李騰飛 邢文龍（首都醫科大學附屬北京中醫醫院，北京，100010）

?

丹參類靜脈制劑對擇期PCI圍手術期心肌損傷的保護作用研究

周 琦 張大煒 劉紅旭 張竹華 李愛勇 林曉爍 田 偉 李騰飛 邢文龍
（首都醫科大學附屬北京中醫醫院，北京，100010）

摘要目的：觀察丹參類靜脈制劑對擇期PCI圍手術期心肌損傷的保護作用。方法：非同期對照觀察常規治療及加用丹參粉針、丹參酮ⅡA注射液、丹紅注射液，對擇期PCI的不穩定心絞痛（Unstable Angina，UA）患者血清心肌標志物肌酸激酶同工酶（Myocardial-bound Creatine Kinase，CK-MB）的影響，探討丹參類制劑對擇期PCI圍手術期的心肌保護作用。結果：PCI術后與術前相比較，常規組術后血清中CK-MB水平升高，差異有統計學意義（P＜0. 05）；丹粉組術后血清中CKMB水平較術前亦有升高，差異無統計學意義（P＞0. 05）；丹酮組術后血清中CK-MB水平較術前有所降低，其差異接近統計學意義（P＝0. 053）；丹紅組術后血清中CK-MB水平較術前有所降低，差異有統計學意義（P＝0. 033）。結論：丹參類靜脈制劑對擇期PCI圍手術期心肌損傷的具有一定的保護作用，以丹紅注射液作用最為明確。

關鍵詞丹參；靜脈制劑；PCI圍手術期心肌損傷

Observation of Salvia Miltiorrhiza Intravenous Agents on Selective PCI Perioperative Myocardial Injury

Zhou Qi，Zhang Dawei，Liu Hongxu，Zhang Zhuhua，Li Aiyong，Lin Xiaoshuo，Tian Wei，Li Tengfei，Xing Wenlong
（Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine affiliated to Capital Medical University，Beijing 100010，China）

Abstract Objective：To observe the effect of salvia miltiorrhiza intravenous preparations on selective PCI perioperative myocardial injury. Methods：To observe the effect of routine treatment combined with salvia miltiorrhiza powder injection，tanshinoneⅡA injection，Danhong injection respectively on serum myocardial markers Myocardial-bound Creatine Kinase（CK-MB）in the serum of patients with unstable Angina（UA）after selective PCI. Then discuss its protective mechanism on perioperative myocardium. Results：Compared with before treatment，the CK-MB level in the routine treatment group had increased with statistically difference（P＜0. 05）. CK-MB level in the salvia miltiorrhiza group also increased with no statistical difference（P＞0. 05）. CK-MB level in Tanshinone group decreased（P＝0. 053），and that of Danhong group also decreased（P＝0. 033）. Conclusion：Salvia miltiorrhiza intravenous preparation，especially Danhong injection，has certain effect on PCI perioperative myocardial injury.

Key Words Salvia miltiorrhiza；Intravenous agents；PCI perioperative myocardial injury

隨著經皮冠狀動脈介入治（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）療在冠脈疾病中的廣泛應用，與PCI相關的并發癥也隨之顯現，如無復流、再灌注損傷、圍手術期心肌損傷（Peri-procedure Myocardial Injury，PMI）、支架內再狹窄及支架遠期血栓等。無復流、再灌注損傷、再狹窄等已有較多的研究，而PMI也因其嚴重影響患者臨床獲益而受到越來越多的關注，相關的研究在逐步深入。在中醫藥防治PMI方面，丹參類藥物目前應用較為廣泛，但丹參類藥物對PMI的療效如何？不同藥物之間療效是否存在差異？針對上述問題，本文對常用的三種丹參類藥物—丹參粉針、丹參酮ⅡA注射液、丹紅注射液進行一項臨床研究，以期對臨床工作起到一定參考作用。

1　資料與方法

1. 1 觀察對象 2011年1月至2015年1月在首都醫科大學附屬北京中醫醫院心內科住院并診斷為不穩定性心絞痛（UA）且中醫證屬血瘀證，經行冠狀動脈造影（CAG）檢查證實至少存在1支冠狀動脈主支病變狹窄≥75%，并且擬行冠狀動脈球囊擴張或支架植入術（以下簡稱PCI術）患者。

1. 2 診斷標準 西醫診斷：符合中華醫學會心血管分會2012年頒布的《非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》［1］。

中醫胸痹心痛病的診斷標準：參照2002年版衛生部《中藥新藥治療冠心病心絞痛的臨床研究指導原則》［2］。

中醫血瘀證診斷標準：參照1986年中國中西醫結合學會制定的《血瘀證診斷標準》［3］。

入選標準（同時符合以下5條者）：18≤年齡≤85歲，診斷為UA，CAG證實冠狀動脈主支狹窄≥75%，擬行PCI的患者，中醫證屬血瘀證的胸痹心痛患者

排除標準（具有以下條件之一即可排除）：穩定型心絞痛患者，ST段抬高型心肌梗死患者，CAG證實冠狀動脈主支狹窄＜75%的患者，有慢性心功能不全、左室EF＜40%的患者，嚴重肝腎功能不全、感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤及骨骼肌損傷的患者

1. 3 PCI術操作方法 術前所有患者均完善血尿便常規、血凝、生化全項、HIV、梅毒、心臟超聲、心電圖、胸片、碘過敏實驗等相關理化檢查。術前備皮，術前3 d口服拜阿司匹林100 mg，1次／d，氯比格雷75 mg，1次／d，長效單硝酸異山梨酯20 mg，2次／d。

術中使用6-8F動脈鞘和5-7F導管，首劑使用肝素10 000 U，此后每間隔1 h增加2 000 U，監測其動態血壓、心電監護情況。對于狹窄≥75%的冠狀動脈主支，在狹窄處先通過預擴張球囊的打開與閉合，完成至少兩次連續的30 s阻斷～30 s再灌注過程，之后再植入支架。

術后即查18導聯心電圖、血凝、心肌酶及肝腎功；皮下注射低分子肝素4 000～6 000 U／次，2次／d，共5～7 d；支架植入術后患者口服氯吡格雷75 mg，1次／d，連續服藥18個月；阿司匹林100 mg，1次／d，應長期服用。

PCI術成功標準：CAG示術后殘余狹窄＜50%，血流TIMI3級。

1. 4 實驗分組 分為常規治療對照組（A組）、加用丹參粉針組（B組）、加用丹參酮ⅡA組（C組）及加用丹紅注射液組（D組）。A、B、C組為隨機對照觀察，通過查表法建立隨機化分組表。分組完畢后分別裝入外觀一致的信封內，經過密閉、打亂次序后編碼。由介入室護士按信封編碼順序抽取，開啟信封后再通知手術醫師按照A、B、C分組情況給予患者相對應的治療方案，計劃入選120例患者患者。D組為非同期對照觀察，計劃入組60例。

A組（常規治療組，簡稱常規組）：術前常規口服20 mg立普妥＋PCI動脈穿刺成功后球囊擴張前靜點0. 9%的氯化鈉注射液250 mL，以3 mL／min的速度滴入。

B組（加用丹參粉針組，簡稱丹粉組）：術前常規口服20 mg立普妥＋PCI動脈穿刺成功后球囊擴張前予丹參粉針（哈藥集團中藥二廠，國藥準字Z10970093）400 mg入0. 9%的氯化鈉注射液250 mL中靜點，以3 mL／min的速度滴入。

C組（加用丹參酮ⅡA組，簡稱丹酮組）：術前常規口服20 mg立普妥＋PCI動脈穿刺成功后球囊擴張前予丹參酮IIA注射液（上海第一生化藥業有限公司，國藥準字H31022558）60 mg入0. 9%的氯化鈉注射液250 mL中靜點，以3 mL／min的速度滴入。

D組（加用丹紅注射液組，簡稱丹紅組）：術前常規口服20 mg立普妥＋PCI動脈穿刺成功后球囊擴張前予丹紅注射液（山東丹紅制藥有限公司，國藥準字Z20026866）40 mL入0. 9%的氯化鈉注射液250 mL中靜點，以3 mL／min的速度滴入。

實際完成病例，剔除不符合觀察方案及未能完成觀察方案的病例，實際A組完成35例，B組完成30例，C組完成29例，D組完58例。

1. 5 試驗指標測定 3組分別于PCI術前及術后24 h抽取4 mL靜脈血，即刻送我院檢驗科測定血清中CK-MB的水平。CK-MB的測定采用干化學免疫法

1. 6 統計學分析 所有數據采用SPSS 15. 0統計軟件包（PN：32119001，SN：5045602）進行分析處理；試驗結果以均數±標準差（±s）的形式表示，2組間比較時采用獨立樣本t檢驗，組內比較時采用配對t檢驗；P＜0. 05表示差異有統計學意義，P＜0. 05表示差異有顯著統計學意義。

2　結果

2. 1 一般情況比較 本試驗實際納入2011年1月至2015年1月在首都醫科大學附屬北京中醫醫院心內科住院符合本研究入選標準并擇期行PCI的患者152例；常規組35例，丹粉組30例，丹酮組29例，丹紅組58例；4組患者的年齡、性別、病史（糖尿病、高血壓、高脂血癥等）、病情程度（GRACE評分）、植入支架及服用藥物情況均無統計學意義，4組基線資料具有可比性。結果見表1。

表1　不同組別患者基線資料

2. 2 3組患者血清中CK-MB水平檢測結果 PCI術前常規組與丹粉組、丹參酮組及丹紅組比較，差異無統計學意義（P＞0. 05）。PCI術后丹粉組、丹參酮組及丹紅組與常規治療組比較，差異具有統計學意義（P＜0. 05）。PCI術后與術前相比較，常規組術后血清中CK-MB水平升高，差異具有統計學意義（P ＜0. 05）；丹粉組術后血清中CK-MB水平較術前亦有升高，差異無統計學意義（P＞0. 05）；丹酮組術后血清中CK-MB水平較術前有所降低，其差異接近統計學意義（P＝0. 053）；丹紅組術后血清中CK-MB水平較術前有所降低，其差異有統計學意義（P＝0. 033）。結果見表2。

表2　不同組別PCI治療前后CK-MB水平變化（U·L-1）

3　討論

1）當前，介入治療技術已經成為冠心病的重要治療方法之一。根據全國介入心臟病學論壇（CCIF）霍勇教授報告：2014年中國內地冠心病介入治療達到500 946例，僅次于美國居世界第二位。但是，尚有一些與PCI手術相關的問題需要解決：無復流與慢血流、缺血再灌注損傷、圍手術期心肌損傷（Peri-procedure Myocardial Injury，PMI）、支架內再狹窄、支架內血栓等。

擇期PCI圍手術期心肌損傷是值得關注的一個重要問題，可能的原因包括PCI過程中冠狀動脈細小分支血管的閉塞（I型PMI）、機械性損傷造成微小碎屑阻塞微血管并引發炎性反應（II型PMI）、激活血小板導致遠端血管阻塞或痙攣、缺氧／復氧過程導致氧自由基釋放促進炎性反應及微循環障礙。國外文獻［4］報道發生率為15. 8%～27%，且其嚴重程度與術后不良心血管事件（MACEs）發生率密切相關。CK-MB是最重要的心肌損傷血清標記物。研究顯示，術前應用他汀類藥物［5-8］、曲美他嗪［9］、β-受體阻滯劑［10］等藥物可以帶來不同程度的心肌保護作用。研究顯示［11-19］丹參類注射液等對不穩定型心絞痛擇期PCI圍手術期的心肌損傷具有保護作用。

2）ACS是慢性進展性的血管內膜病變，其病位在血脈。王清任指出“久病入絡為瘀”，葉天士亦云：“大凡經主氣，絡主血，久病血瘀……凡久病從血治者多。”血脈艱澀，瘀滯日久，則為“敗血”“污血”，由此導致邪甚，蘊久生熱釀毒。傳統中醫學認為“久病多瘀”“毒邪最易腐筋傷脈”，與ACS中斑塊潰爛、糜爛、炎性反應細胞浸潤、出血等系列病理改變有相似聯系。

丹參為唇形科植物丹參的根，性苦，微寒，歸心、心包、肝經，具有活血調經、趨于止痛、涼血消癰、除煩安神的功效。《本草便讀》云：“丹參，功同四物，能祛瘀生新，善療風而散結，性平和而走血，……味甘苦以調經，不過專通營分。丹參雖有參名，但補血之力不足，活血之力有余，為調經理血分之首藥。其所以療風痹去結積者，亦血行風自滅，血行則積自行耳。”

丹參在現代醫學中起到重要的作用，其主要的藥理作用為：擴張冠狀動脈，改善心肌缺血、缺氧，促進心肌缺血、缺氧或相關損傷的恢復，縮小心肌梗死面積，對心肌細胞起到有效的保護作用；能夠改善微循環，促進血液流速的提高；其擴張血管的作用亦可用于降低血壓；有效的抗血小板、抗凝，降低血脂，激活纖溶酶原，預防血栓的形成，并穩定板塊；保護肝腎功能；抗炎、抗過敏等。

3）本研究顯示，PCI術前常規組與丹粉組、丹參酮組及丹紅組比較，CK-MB基線水平相當。PCI術后與術前相比較，常規組術后血清中CK-MB水平升高，差異具有統計學意義（P＜0. 05），提示存在一定的圍手術期心肌損傷；丹粉組術后血清中CK-MB水平較術前亦有升高，無差異統計學意義；丹酮組術后血清中CK-MB水平較術前有所降低，其差異接近統計學意義（P＝0. 053）；丹紅組術后血清中CK-MB水平較術前有所降低，其差異達到統計學意義。提示丹參類靜脈注射劑對擇期PCI圍手術期心肌損傷具有一定的保護作用，這種保護作用以丹紅注射液最為明確。

4　結論

提示丹參類靜脈注射劑丹參粉針、丹參酮ⅡA及丹紅注射液對擇期PCI圍手術期心肌損傷具有一定的保護作用，這種保護作用以以丹紅注射液作用最為明確。

參考文獻

［1］中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南［J］.中華心血管病雜志，2012，40（5）：353-367.

［2］中華人民共和國衛生部.中藥新藥臨床研究指導原則［S］.北京：中國醫藥科技出版社，2002：68-73.

［3］中國中西醫結合學會活血化瘀專業委員會.血瘀證診斷標準［J］.中西醫結合雜志，1987，7（3）：129.

［4］Saadesddin SM，Hahbab MA，Sobki SH，et al. Biochemical detection of minor myocardial injury after elective，uncomplicated，unsuccessful percuntuneous coronary intervention in patients with stable angina：clinical outcome［J］. Ann Clin Biochem，2002，39（Pt4）：392-397.

［5］Pasceri V，Patti G，Nusca A，et al. Randomized trial of atorvastatin for reduction of myocardial damage during coronary intervention：results from the ARMYDA（Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty）study［J］. Circulation，2004，110：674-648.

［6］Patti G，Pasceri V，Colonna G，et al. Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention：results of the ARMYDA-ACS randomized trial［J］. J Am Coll Cardiol，2007，49：1272-1278.

［7］Sciascio GD，Patti G，Pasceri V，et al. Efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention：results of the ARMYDA-RECAPTURE（Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty）Randomized Trial J. Am. Coll［J］. Cardiol，2009，54：558-565.

［8］Briguori C，Visconti G，Focaccio A，et al. Novel approaches for preventing or limiting events（Naples）II trial：impact of a single high loading dose of atorvastatin on periprocedural myocardial infarction ［J］. J Am Coll Cardiol，2009，54：2157-2163.

［9］Bonello L，Sbragia P，Amabile N，et al. Protective effect of an acute oral loading dose of trimetazidine on myocardial injury following percutaneous coronary intervention［J］. Heart，2007，93：703-707.

［10］Sharma SK，Kini A，Marmur JD，et al. Cardio-protective effect of prior beta-blocker therapy in reducing creatine kinase-MB elevation after coronary intervention：benefit is extended to improvement in intermediate term survival［J］. Circulation，2000，102：166-172.

［11］陳嘉興，李愛勇，王振裕，等.丹參粉針對急性冠脈綜合征血癖證患者介入治療后氧化應激的影響［J］.世界中西醫結合雜志，2011，6（2）：122-124.

［12］董靜，陳韻岱，劉紅旭，等.丹紅注射液對不穩定型心絞痛血瘀證患者經皮冠狀動脈介入術圍手術期血管內皮功能的影響［J］.中醫雜志，2014，55（13）：1109-1112.

［13］陳章強，洪浪，王洪，等.丹紅注射液對急性冠脈綜合征患者介入治療后血小板活化和炎癥因子的影響［J］.中國中西醫結合雜志，2009，29（8）：692-694.

［14］趙培欣，江珊.丹紅注射液對PCI術后患者ET-1，sP-sel及hs-CRP的影響［J］.中國中西醫結合雜志，2011，31（1）：11-14.

［15］張永香，張強.丹紅注射液對急性冠脈綜合征患者介入治療后的心肌保護作用［J］.中國實驗方劑學雜志，2012，18（23）：308-311.

［16］郭建峰，吳勝本，楊金平，等.丹紅注射液對ACS患者PCI術后血管內皮功能及炎性因子水平的影響［J］.中國實驗方劑學雜志，2015，21（12）：154-157.

［17］周維偉，周迎，張華巍.丹紅注射液對不穩定型心絞痛患者經皮冠狀動脈介入治療圍手術期的療效［J］.中圍循證心血管醫學雜志，2015，7（3）：336-338.

［18］李愛勇，王振裕，陳嘉興，等.經撓動脈途徑冠狀動脈造影對患者血管內皮功能的影響［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2009，7（10）：1156-1157.

［19］劉紅旭.介入心臟病學中西醫結合大有可為［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2015，13（5）：561-562.

（2016 -02 -24收稿 責任編輯：洪志強）

中圖分類號：R256. 22

文獻標識碼：A

doi：10. 3969／j. issn. 1673 -7202. 2016. 03. 003

通信作者：劉紅旭，主任醫師，教授，研究方向：中西醫結合防治心血管疾病基礎與臨床研究，Tel：（010）52176633，E-mail：lhx_＠263. net

作者簡介：周琦，主治醫師，碩士研究生，首都醫科大學附屬北京中醫醫院心血管科

基金項目：國家自然科學基金項目（編號：81273741）；國家中醫藥管理局重點學科基金；北京市215人才基金；北京市十百千人才基金