替格瑞洛口服對合并糖尿病的不穩定型心絞痛PCI治療患者血清炎癥因子水平的影響

梁鋼，王蕾，周海鵬，王雪娜(天津市第一中心醫院，天津 300192)

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替格瑞洛口服對合并糖尿病的不穩定型心絞痛PCI治療患者血清炎癥因子水平的影響

梁鋼，王蕾，周海鵬，王雪娜(天津市第一中心醫院，天津 300192)

摘要：目的觀察替格瑞洛口服對合并糖尿病的不穩定型心絞痛經皮冠狀動脈介入術(PCI)治療患者血清炎癥因子水平的影響。方法 124例合并糖尿病的不穩定型心絞痛患者隨機分為觀察組和對照組各62例，兩組均行PCI。觀察組術前3 d口服負荷劑量(180 mg)替格瑞洛，隨后給予維持劑量(90 mg)，2次/d，維持6個月；對照組術前3 d口服負荷劑量(300 mg)氯吡格雷，隨后給予維持劑量(75 mg)，1次/d，維持6個月；其余治療措施相同。比較兩組手術前后外周血循環內皮細胞(CEC)及血清CD40配體(CD40L)、IL-6、高敏C反應蛋白(hs-CRP)。結果與同組術前比較，兩組術后12 h的CEC增加，CD40L、IL-6、hs-CRP水平升高；與同組術后12 h比較，兩組術后1個月CEC減少，CD40L、IL-6、hs-CRP水平降低；與對照組比較，觀察組術后1、6個月CEC減少，CD40L、IL-6、hs-CRP水平降低；P均<0.05。結論 合并糖尿病的不穩定型心絞痛PCI治療患者替格瑞洛應用后血清炎癥因子水平下降，其對血管起到保護作用。

關鍵詞：替格瑞洛；不穩定型心絞痛；糖尿病；經皮冠狀動脈介入術；炎癥因子

隨著介入技術和治療藥物的進步，冠心病患者的預后有了較大的改善，但患者行經皮冠狀動脈介入術(PCI)后心血管事件發生率仍然很高，合并糖尿病[1,2]者預后更差。血小板在冠心病發生發展過程中起重要作用，抗血小板治療除抑制血栓形成外，還可抑制血小板與白細胞的相互作用，進而起到抗炎和保護血管內皮的作用。P2Y12受體拮抗劑是臨床上抗血小板的主要藥物，替格瑞洛是一種新型P2Y12受體拮抗劑，其抗血小板作用較氯吡格雷更早、更強、更持久[3,4]。本研究觀察了替格瑞洛口服對合并糖尿病的不穩定型心絞痛PCI治療患者血清炎癥因子水平的影響，并與氯吡格雷比較。現將結果報告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2014年3月～2015年2月天津市第一中心醫院收治的合并糖尿病的不穩定型心絞痛患者124例，男93例，女31例；年齡48～77(61.2±6.4)歲。糖尿病診斷符合WHO診斷標準。排除惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全、血壓>160/100 mmHg、糖化血紅蛋白≥10%、感染、自身免疫性疾病、嚴重心衰、嚴重肝腎功能損害等。所有患者隨機分為觀察組及對照組各62例。

1.2替格瑞洛應用方法所有患者均行PCI。觀察組術前3 d口服負荷劑量(180 mg)替格瑞洛，隨后給予維持劑量(90 mg)，2次/d，維持6個月；對照組術前3 d口服負荷劑量(300 mg)氯吡格雷，隨后給予維持劑量(75 mg)，1次/d，維持6個月。兩組均給予阿司匹林，術前3 d給予負荷劑量(300 mg)，隨后給予維持劑量(100 mg)，1次/d，至6個月；同時常規應用硝酸酯制劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑及他汀類藥物。

1.3外周血循環內皮細胞(CEC)及血清CD40配件(CD40L)、IL-6、高敏C反應蛋白(hs-CRP)檢測分別于術前及術后12 h、1個月、6個月抽取受試者靜脈血各4 mL。采用流式細胞術檢測外周血CEC，將CD146+/CD34+/CD31+/CD45-定義為CEC，利用血細胞計數板計數單個核細胞總數，最終推算出循環內皮細胞總數，計算CEC細胞數占單個核細胞數百分比。采用ELISA法檢測血清CD40L、IL-6，測定嚴格按試劑盒說明書操作。采用膠乳免疫增強比濁法檢測血清hs-CRP，使用Image全自動免疫分析系統進行分析。

2結果

兩組手術前后外周血CEC及血清CD40L、IL-6、hs-CRP水平比較見表1。

表1　兩組手術前后外周血CEC及血清CD40L、IL-6、hs-CRP水平比較

注：與同組術前比較，*P<0.05；與同組術后12 h比較，△P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

3討論

研究[5]表明，PCI術后主要心血管事件的發生與炎癥因子水平的升高相關，炎癥因子在不穩定斑塊破裂和再狹窄形成方面有重要意義。在行PCI時球囊擴張或支架釋放過程中，對冠脈內粥樣硬化斑塊的擠壓會直接損傷CEC，導致其功能發生紊亂，進而引起炎癥反應[6]，導致支架內急性血栓形成、痙攣及再狹窄等不良事件發生。合并糖尿病的冠心病患者有更高的心血管事件發生率和病死率，其冠狀動脈病變更彌漫、狹窄更嚴重、鈣化也更嚴重[7,8]。

雙聯抗血小板治療可以降低PCI術后支架內血栓及缺血事件的發生，已成為PCI術后標準治療方法[9]。抗血小板藥物除了有抑制血小板聚集產生血栓的作用外，包括阿司匹林、P2Y12受體拮抗劑在內的多種抗血小板藥物還有抗炎和保護內皮的作用[10]；此過程是通過在動脈粥樣硬化部位抑制血小板與白細胞的相互作用，以及抑制隨后的白細胞激活、浸潤、炎癥和脂質聚集完成的[11]。已有研究[12]顯示，在動脈粥樣硬化性心臟病患者治療中，氯吡格雷比阿司匹林有更強的抑制血小板與白細胞結合的作用。目前，新型口服抗血小板藥替格瑞洛已應用于臨床，其為非噻吩吡啶類P2Y12受體拮抗劑，可與二磷酸腺苷(ADP)競爭性結合P2Y12受體，發揮可逆性的抗血小板作用[13]。文獻[14,15]報道，與氯吡咯雷比較，替格瑞洛能顯著降低急性冠脈綜合征患者心臟事件發生率，并改善近期預后，且不增加出血風險。有研究[16]證實，替格瑞洛可提高腺苷誘導的冠狀動脈血流速度，從而改善冠狀動脈血供。但目前替格瑞洛的抗炎作用是否與其抗血小板作用強度相似尚有待證實。

CEC被認為是各種血管性疾病內皮細胞損傷的標志物，正常人群中CEC很少。糖尿病患者發生嚴重的心血管并發癥與糖尿病患者內皮損傷、功能異常相關[17]，高血糖可以刺激內皮細胞的凋亡[18]，同時高血糖促進多種血漿蛋白氧化，進而抑制內皮細胞的增生。在某種程度上，CEC可以反映動脈粥樣硬化斑塊的狀態及血管內皮損傷的程度[19]。本研究顯示，兩組術后12 h的CEC較同組術前增加，術后1個月CEC較同組術后12 h減少；觀察組術后1、6個月CEC較對照組減少。提示替格瑞洛對合并糖尿病的不穩定型心絞痛行PCI治療患者具有血管內皮保護作用。

CD40L在血小板激活的基礎上形成[20]，血小板受到激活劑如ADP刺激后，活化的血小板發生聚集，細胞膜表面CD40L表達增加，同時凝血酶與多種細胞結合后，其表面亦可表達CD40L，而這個過程與動脈粥樣硬化、炎癥反應以及血栓形成相關[21,22]。本研究顯示，兩組術后12 h的CD40L較同組術前升高，術后1個月CD40L較同組術后12 h降低；觀察組術后1、6個月CD40L較對照組降低。提示替格瑞洛可更有效降低合并糖尿病的不穩定型心絞痛行PCI患者的炎癥反應及血栓形成。

IL-6是一種炎癥細胞因子，可以刺激產生纖維蛋白原和其他肝臟的急性期蛋白。IL-6可以加大脂肪浸潤、刺激血小板產生，從而扮演了促凝劑的角色，同時可以促進急性冠脈綜合征患者斑塊的破裂[23,24]。IL-6可以對心血管系統發揮炎癥反應的級聯效應，從而參與冠狀動脈粥樣硬化、心肌缺血、心絞痛、缺血再灌注損傷疾病的發生與進展[25,26]。本研究顯示，兩組術后12 h的IL-6水平較同組術前升高，術后1個月IL-6水平較同組術后12 h降低；觀察組術后1、6個月IL-6水平較對照組降低。進一步證實替格瑞洛較氯吡格雷有更強的抑制炎癥反應作用。

hs-CRP是一種急性期表達的蛋白，為心血管疾病的獨立危險因素[27]。hs-CRP可促進局部黏附因子的表達，降低內皮一氧化氮的生物利用度，促進血管炎癥和血栓形成，最終加劇冠狀動脈粥樣硬化進展。已有研究證實，與非糖尿病患者比較，糖尿病患者hs-CRP水平升高，使糖尿病患者處于一種易形成血栓及炎癥的狀態[28]。本研究顯示，兩組術后12 h的hs-CRP較同組術前升高，術后1個月hs-CRP較同組術后12 h降低；觀察組術后1、6個月hs-CRP較對照組降低。提示替格瑞洛較氯吡格雷有更強的抗炎作用。

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(收稿日期:2015-09-10)

中圖分類號：R541

文獻標志碼：B

文章編號：1002-266X(2016)03-0046-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.03.017

基金項目：天津市衛生局科技基金資助項目(2014KY13)。