阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的異質性及臨床分型研究進展

李飛燕，況九龍

(南昌大學第二附屬醫院，南昌330006)

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阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的異質性及臨床分型研究進展

李飛燕，況九龍

(南昌大學第二附屬醫院，南昌330006)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一種十分普遍的睡眠呼吸障礙性疾病，OSAHS在病因、病理生理、基因易感性、臨床表現等方面均有顯著差異，具有一定的異質性。臨床實踐中通常采用呼吸暫停低通氣指數來評估OSAHS的嚴重程度，但這一客觀指標無法準確反映OSAHS的異質性。基于異質性研究的OSAHS分型包括臨床特征綜合分型、依據多導睡眠圖參數的分型、年齡相關病理生理分型，注重聯合應用基于異質性研究的OSAHS分型，可區分有顯著差別的OSAHS患者，并為使用更為合適的治療方法提供依據。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，異質性；分型；個體化治療

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是睡眠呼吸障礙性疾病中最常見的一種，臨床表現為睡眠時打鼾、白天過度嗜睡以及口干、頭痛、疲勞等癥狀 。OSAHS是一種全身性疾病，可造成全身多個靶器官的損害，嚴重危害人類生命健康。研究資料顯示，OSAHS在病因、病理生理、基因易感性、臨床表現等方面均有顯著差異，具有一定的異質性。臨床實踐中通常采用呼吸暫停低通氣指數(AHI)來評估OSAHS的嚴重程度，但這一客觀指標無法準確反映OSAHS的異質性。近年來，有學者從OSAHS的異質性為出發點來探討其可能的分型，目的是更好地實施個體化治療。本文就OSAHS的異質性進行綜述，并回顧了近幾年基于OSAHS異質性的臨床分型研究。

1　OSAHS的疾病異質性

OSAHS主要的病理生理特征是睡眠時反復發生的上氣道塌陷阻塞，然而，這一病理生理特征不能僅看作是上氣道肌群功能紊亂所致，而應當看作是一些與之相關的病理狀態和風險因素的結果。OSAHS最強的風險因素是肥胖和老齡[1]，向心性肥胖(腰臀比男性>1.0，女性>0.9)與OSAHS的發生發展密切相關，病態肥胖(BMI>30 kg/m2)則在OSAHS患者中占60%～90%。肥胖個體患OSAHS是由于過多的脂肪沉積在人體的兩個不同部位，一是沉積在咽部氣道，上下頜附近的過多軟組織會增加組織壓力，導致咽部氣道狹窄；二是脂肪中心性沉積(例如腹部)，這會降低肺容積和縱向咽壁張力，在肥胖的OSAHS患者，肺容積更加依賴于咽部氣道的開放；另外肥胖相關激素和細胞因子例如瘦素會損傷中樞呼吸控制系統的穩定性，增加OSAHS的發生率[2]。但是，并非肥胖患者都是打鼾者或有睡眠呼吸病[3]。OSAHS的患病率隨年齡增長而呈上升趨勢，OSAHS在中老年男性更常見，40～70歲的男性重度OSAHS患者其心血管并發癥增加[1]，而肥胖、絕經后的女性患OSAHS的風險性增高。OSAHS的發生有遺傳因素的作用，在家庭成員中有睡眠呼吸病或相關癥狀的人群中發生率更高。遺傳基因影響OSAHS的發生，大規模全基因組研究發現肥胖相關基因FTO是一種肥胖敏感性基因，通過調節食物攝取來增加肥胖的風險；食欲肽基因編碼的神經肽潛在影響覺醒行為和肌肉張力，它的異常與OSAHS的發生有關；先天性的上、下頜結構畸形與上氣道阻塞密切相關，這種畸形受纖維母細胞生長因子的作用，其相關基因為FGFR1、FGFR2、FGFR3[4]，此外尚有與呼吸控制系統相關的瘦素基因，與睡眠節律相關的褪黑素基因等。另外，OSAHS的患病率受種族因素的影響，非洲裔美國人OSAHS的患病率高于白種人，且重度OSAHS在非洲裔美國人中的患病率更高，與白種人相比，他們睡眠持續時間短、睡眠質量差，且有明顯的日間嗜睡[5]。某些先天性疾病如馬凡綜合征(顱面部畸形)、唐氏綜合征(面中部發育不良所致顱面部畸形)和皮埃爾羅賓序列(下頜骨發育不全)等患者，獲得性疾病如肢端肥大癥、甲狀腺功能低下癥以及更年期綜合征等患者均易患OSAHS。總的來說，遺傳因素在OSAHS的變異性因素中占40%[6]，其余主要是環境因素的作用。單個基因變異不足以引起OSAHS，只有與環境因素相作用，使多個基因的變異達到某一閾值時才會引起OSAHS的發生。酒精攝入會加劇OSAHS，它通過降低頦舌肌的活性從而導致上氣道的塌陷，這一作用同樣可發生于使用鎮靜劑、睡眠剝奪、吸煙和仰臥位睡姿等情況。另外，鼻腔充血堵塞、生理解剖缺陷和呼吸道過敏性疾病使鼻腔容積減少同樣可顯著地促進OSAHS的發生。先天性顱面部畸形、中樞呼吸控制系統的異常也會導致睡眠呼吸問題的發生。OSAHS與顱面部畸形有密切聯系，尤其是下頜畸形在瘦長體型的OSAHS患者中至關重要。成人OSAHS與兒童OSAHS有顯著不同。兒童睡眠呼吸病影響著3%的學齡期兒童，其主要原因是扁桃體和腺樣體組織肥大，外科手術治療可取得良好的效果。而肥胖在兒童OSAHS中的作用尚存在爭議[7]。可見，OSAHS在諸多方面均存在差異性, 是一種異質性疾病，體現在病因、病理生理特征、性別、先天性或獲得性遺傳因素等方面。

2　OSAHS異質性研究的意義

目前，國內外指南均選擇AHI作為判斷OSAHS病情的主要依據；然而，在實際應用AHI的過程中發現有其局限性。美國睡眠醫學會(AASM)特別工作組建議的AHI分度標準為：AHI在5～15次/h為輕度，15～30次/h為中度，>30次/h為重度[8]。然而，研究資料顯示，AHI的界定標準受一些相關因素影響。Gabbay等[9]對23 806例OSAHS患者的臨床資料進行了回顧性研究，結果顯示男性患者AHI最佳截點21～40歲為AHI≥15次/h、41～80 歲為AHI≥20次/h；女性患者AHI最佳截點21～40歲為AHI≥10次/h、41～60歲為AHI≥15次/h、61～80歲為AHI≥20次/h。由此可見，AHI最佳截點隨年齡、性別而發生變化，單純依據AHI≥5次/h來診斷OSAHS將會導致大量的假陽性結果，尤其在中老年人群中。并且，單純應用AHI并不能真實地反映OSAHS的嚴重程度。20世紀80年代Guilleminault[10]提出AHI的概念，即平均每小時呼吸暫停與低通氣的次數之和。由其定義可知AHI指的是呼吸暫停、低通氣的次數，不能反映它們的持續時間，不能描述患者的病程，也不能反映低氧血癥、高碳酸血癥等病理生理改變；即使病理生理改變程度相似，由于基因易感性不同，靶器官損害的程度也會存在差異，并且AHI的數值高低與患者主觀癥狀之間的相關性差。日間嗜睡是OSAHS患者的主要癥狀之一，通常使用Epworth嗜睡量表評分(ESS)來評估。Hesselbacher等[11]研究發現AHI與ESS為弱相關。可見，單純應用AHI這一客觀指標來評估OSAHS的病情嚴重程度，進行疾病分度并作為疾病診斷、評估和治療的手段，無法準確反映OSAHS患者的個體差異。因此，通過OSAHS的異質性研究,發現OSAHS患者間的差異性，注重多重指標的聯合應用，目的是區分有顯著差別的OSAHS患者，進而為使用更為合適的治療方法提供依據。

3　基于異質性研究的OSAHS分型

OSAHS 的異質性問題主要應用于分型研究，通過分型研究可將OSAHS患者區分為具有獨特臨床表現或治療特征的區組，進而探討各區組對某一治療方式的反應效果，實現個體化治療。目前，其可能的分型包括臨床特征綜合分型、依據多導睡眠圖參數的分型、日間過度嗜睡型、年齡相關病理生理分型。

3.1臨床特征綜合分型OSAHS是一種涉及全身多系統的疾病，臨床特征較復雜，典型者表現為睡眠時打鼾伴白天過度嗜睡，然而有部分患者雖然臨床表現并不典型，卻合并了諸如心腦血管疾病、糖尿病、胃食管反流病、肺動脈高壓和肺源性心臟病等多種并發癥。有研究者綜合了OSAHS的臨床特征，作了分型研究。Ye等[12]在愛爾蘭進行的多中心研究，采用聚類分析法對OSAHS的臨床表現異質性特征進行了分型。在其研究中共納入了822例新診斷的中重度OSAHS患者，對其23種臨床特征(年齡、性別、BMI、睡眠呼吸監測指標、北歐基本睡眠質量問卷、Epworth嗜睡量表、簡明健康調查問卷和并發癥等)進行了聚類分析，將OSAHS患者劃分為3種類型：①睡眠障礙型(32.7%)：往往伴隨失眠相關癥狀，包括夜間入睡困難、早醒、醒后難以再次入睡以及半夜覺醒。②輕微癥狀型(24.7%)：無明顯睡眠相關臨床癥狀。③日間過度嗜睡型(42.6%)：ESS 評分顯著升高，往往伴隨日間不自主嗜睡和駕駛時嗜睡。該研究發現，高血壓和心臟病等并發癥在輕微癥狀型受試者中所占比例最高，而在日間過度嗜睡型中最低，提示我們對于癥狀不典型的OSAHS患者應給予重視。研究還表明：①OSAHS存在不同的臨床分型，明確OSAHS的臨床分型有助于提高我們對OSAHS異質性的認識，有助于OSAHS的診治，尤其對于那些臨床表現不典型者尤為重要。②明確OSAHS的不同臨床分型有助于將來對OSAHS患者實施個體化治療，尚需進一步研究明確不同臨床分型對某一治療方式的治療反應，以及不同臨床分型的基因型。

日間過度嗜睡(EDS)是指在日間醒覺狀態下無法保持精神高度警覺，目前通常采用Epworth嗜睡量表來評估，得分>10分即認為存在EDS[13]。它對社會將造成顯著的醫療、安全以及巨大的經濟負擔。2007年美國國家公路交通安全管理局進行的一項調查研究顯示，睡眠問題造成每年100 000起道路交通事故，導致1 550人次死亡，71 000人次受傷，125億美元財政損失[14]。EDS是OSAHS的常見癥狀，EDS具有不同于OSAHS其他癥狀的自身特征。在Wang等[15]的一項關于EDS與高血壓之間的相關性研究中發現，相比于無EDS的OSAHS患者，伴有EDS者具有不同的臨床特征：低齡、醒后感覺疲勞、夜間低氧更顯著、舒張壓高，這些特征在中重度OSAHS患者中表現更為突出。EDS的治療多為CPAP,若經充分的治療后Epworth嗜睡評分仍>10分則被定義為殘余過度嗜睡(RES)。至少6%的OSAHS患者經常規CPAP治療后存在RES[16]。Vernet等[17]研究表明，RES的發生與間斷低氧有關。EDS因其本身的特殊性被認為是OSAHS的一種特殊表現型，對其準確的識別非常重要，這將有助于通過改善夜間間斷低氧和睡眠片段化等方式實現對OSAHS患者更有效的治療。

3.2依據多導睡眠圖參數的分型OSAHS患者的呼吸事件可發生于不同的睡眠分期且與睡眠時的體位(仰臥位、側臥位)相關。呼吸事件與睡眠體位密切相關的OSAHS可稱為體位型OSAHS，其定義為：總體AHI≥15次/h, 仰臥位AHI≥2倍的非仰臥位AHI；仰臥位和非仰臥位的睡眠時間均超過20 min，非仰臥位 AHI<15次/h[18]。Frank等[19]通過研究OSAHS與睡眠體位之間的相互關系，進而提出一項新的分類系統APOC。APOC有較高的敏感性、特異性,通過運用 APOC, 可以準確地區分體位型OSAHS與非體位型OSAHS，進而可得到針對性的治療。有研究顯示，呼吸事件主要發生在仰臥位的OSAHS患者，可通過睡眠姿勢訓練器來治療，其有效性及依從性均較好[20]。通過對OSAHS患者的呼吸事件發生情況進行歸類，能夠使治療更具有針對性，更加有效。Joosten等[21]采用聚類分析法對1 184例輕中度(AHI 5～30次/h)OSAHS患者的多導睡眠圖參數進行了分析。研究依據所納入受試者的呼吸事件在睡眠分期及睡眠體位兩個指標的分布情況將受試者分為6種分型：①快動眼睡眠期顯著型(44.6%)：此類受試者具有高BMI、老年人、女性為主，逐步邏輯回歸分析顯示其最強預測指標為性別(女性)因素。②孤立快動眼睡眠期顯著型：即呼吸事件僅發生于快動眼睡眠期，年齡較輕、低AHI、覺醒指數低。③非快動眼睡眠期顯著型(18.9%)：此類患者臨床特征與其他類別相似。④仰臥位顯著型(61.9%)：此類受試者具有低BMI、年齡較輕、男性為主，逐步邏輯回歸分析顯示低BMI為其最強預測指標。⑤孤立仰臥位為主型：即呼吸事件僅發生于仰臥位，此類患者具有低BMI、年齡較輕，其最低血氧飽和度高于第4類。⑥分散型：呼吸事件分布于整個睡眠過程(12.4%)；此類患者AHI指數最高，睡眠效率最差。以上結果表明，眾多因素與OSAHS的呼吸事件相關，不同的分型具有不同的臨床特征，利用多導睡眠圖參數及個體特征的差異可將OSAHS患者區分為不同的類別，從而加深對其異質性的理解，且可通過探索呼吸事件與睡眠分期、睡眠體位之間的密切關系來分析其差異性，進而根據差異性探索新的治療方式及實施最優化治療。

3.3年齡相關病理生理分型OSAHS主要的病理生理特征是睡眠時反復發生的上氣道塌陷阻塞，有資料表明，OSAHS潛在的病理生理機制隨著年齡增長而發生改變。在Edwards等[22]的研究中共納入了10例年輕人(20～40歲)及10例老年人(60歲以上)，并進行了BMI及性別匹配，結果表明咽喉部氣道的易塌陷性隨年齡增長而變得顯著，同時通氣控制系統的敏感性和分鐘通氣量下降。這可能與以下因素有關：上氣道解剖異常、上氣道擴張肌群活性下降、呼吸覺醒閾值低、不穩定的通氣控制系統[23]。相比于年輕患者，由于老年群體的上氣道更易塌陷，故認為OSAHS在老年人群中是一種完全不同的病理生理分型，不過這種效應隨年齡的增長可通過降低通氣需求和下調負反饋的敏感性而得到緩和，這一過程中解剖學因素占主導，非解剖學因素同樣起重要作用。

OSAHS是一種異質性疾病，其分型對指導治療具有重要意義。國外的研究中通過采用聚類分析法等數理統計學方法對OSAHS的臨床分型進行了大樣本研究，而國內尚缺乏相關的研究。但因OSAHS臨床表現復雜多變，對其分型方法標準不一，各分型之間的相互關系尚不明確，有關OSAHS分型的生物學基礎以及基因型等因素需要進一步探討。總之，OSAHS是一種異質性疾病，在病因、臨床表現、病理生理、合并癥等方面存在諸多差異，通過對OSAHS進行異質性研究，進而確定不同的疾病分型，可使我們更為深入地認識OSAHS，通過多中心、多學科合作則能夠加深對OSAHS異質性的認識，為OSAHS患者實施更具有針對性的個體化診治，優化治療方案。

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況九龍(E-mail: kuangjl1957@126.com)

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R441.8

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1002-266X(2016)22-0098-04

2016-02-30)