血必凈注射液治療慢性阻塞性肺疾病的系統(tǒng)評價

連寶濤， 劉枚芳， 徐景利， 郭震浪， 鄧超英， 陳賢杰（廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州510405）

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血必凈注射液治療慢性阻塞性肺疾病的系統(tǒng)評價

連寶濤， 劉枚芳， 徐景利， 郭震浪， 鄧超英， 陳賢杰
（廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州510405）

摘要：目的 系統(tǒng)評價血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）的臨床療效和安全性。方法 計算機(jī)檢索PubMed、CENTIAL、EMbase、VIP、CNKI、CBM和Wan Fang等數(shù)據(jù)庫，納入隨機(jī)對照試驗，經(jīng)過文獻(xiàn)篩選和評價質(zhì)量后提取有效數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入41個隨機(jī)對照試驗（ICT），合計3 032例患者。Meta分析結(jié)果顯示，血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)治療COPD在總有效率［OI＝3.39，95% CI（2.64，4.34），P＜0.000 01］、FEV1占預(yù)計值百分比（FEV1%）［WMD＝8.67，95% CI（5.62，11.71），P＜0.000 01］、第一秒用力呼氣量/用力肺活量（FEV1/FVC）［WMD＝6.17，95% CI（3.31，9.02），P＜0.000 1］、氧分壓（PaO2）［WMD＝6.45，95% CI（4.26，8.64），P＜0.000 01］、二氧化碳分壓（PaCO2）［WMD＝4.35，95% CI（3.17，5.52），P＜0.000 01］、C反應(yīng)蛋白（CIP）［WMD＝13.36，95% CI（9.95，16.77），P＜0.000 01］、酸堿度（pH）［WMD＝0.03，95% CI（0.02，0.04），P＜0.000 01］、白細(xì)胞總數(shù)（WBC）［WMD＝2.11，95% CI（1.64，2.58），P＜0.000 01］、中性粒細(xì)胞百分比（N%）［WMD＝5.18，95% CI（3.49，6.86），P＜0.000 01］和住院時間［WMD＝-4.77，95% CI（-6.33，-3.22），P＜0.000 01］等指標(biāo)上優(yōu)于單用常規(guī)治療，其差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)治療COPD的臨床療效優(yōu)于單用常規(guī)治療。

關(guān)鍵詞：血必凈注射液；慢性阻塞性肺疾病；隨機(jī)對照試驗；系統(tǒng)評價；Meta分析

Xuebijing Injection for patients With chronic obstructive pulmonary disease：a systematic revieW

LIAN Bao-tao， LIU Mei-fang， XU Jing-1i， GUO Zhen-1ang， DENG Chao-ying， CHEN Xian-jie

（Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 5IO4O5，China）

KEY W 0RDS：Xuebijing Injection；chronic obstructive pu1monary disease；randomized contro11ed tria1；systematic review；Meta-ana1ysis

慢性阻塞性肺疾病（COPD）簡稱慢阻肺，是以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，其氣流受限多呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺組織對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)［1］。據(jù)報道，全球≥40歲人群中COPD患病率達(dá)到9%～10%［2］，死因排第4位，預(yù)計2030年將升至第3位。《全球疾病負(fù)擔(dān)研究》（g1oba1 burden of diseases，GBD）報道2010年COPD在中國疾病負(fù)擔(dān)排名中排第3位［3］。臨床上，COPD患者的常規(guī)治療主要包括支氣管擴(kuò)張劑、祛痰、糖皮質(zhì)激素、抗生素和氧療，但效果欠佳。

血必凈注射液主要成分是紅花、赤芍、川芎、丹參和當(dāng)歸，是由我國中西醫(yī)結(jié)合急救醫(yī)學(xué)奠基人王今達(dá)教授根據(jù)“三證三法”辨證原則及“菌毒并治”理論，以王清任血府逐瘀湯組方為基礎(chǔ)研制的靜脈制劑，具有活血化瘀、扶正固本、清熱解毒、菌毒并治等功效［4］。臨床有不少研究報道血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)治療COPD的臨床療效優(yōu)于常規(guī)治療，但結(jié)論尚待進(jìn)一步證實。故本文采用系統(tǒng)評價方法評估血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)治療COPD的隨機(jī)臨床對照試驗證據(jù)，旨在為臨床實踐提供可靠證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 臨床隨機(jī)對照試驗，文種限中英文。

1.1.2 研究對象 確診為慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患者，不限年齡、性別。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組給予符合現(xiàn)代慢性阻塞性肺疾病治療指南［5］的常規(guī)治療（包括β2受體激動劑、抗膽堿能藥、茶堿類藥、糖皮質(zhì)激素和抗生素等），治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用血必凈注射液。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 總有效率（參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南》2013年修訂版［5］，分為顯效（治療1個療程后氣促、憋喘明顯減輕，呼吸困難癥狀消失，咳嗽、咳痰及肺內(nèi)干濕啰音明顯減少）、好轉(zhuǎn)（治療1個療程后氣促、憋喘減輕，呼吸困難癥狀較前減輕，咳嗽、咳痰及肺內(nèi)干濕啰音較前減少）、無效（治療1個療程后氣促、喘憋等呼吸困難癥狀無改善）。總有效（顯效＋好轉(zhuǎn)）、FEV1占預(yù)計值百分比（FEV1%）、吸入支氣管擴(kuò)張劑后第一秒用力呼氣量/用力肺活量（FEV1/FVC）、氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）、C反應(yīng)蛋白（CIP）、酸堿度（pH）、白細(xì)胞總數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞百分比（N%）、住院時間和不良反應(yīng)情況。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非臨床隨機(jī)對照試驗；②動物實驗和機(jī)制研究、個案及經(jīng)驗報道、綜述；③采用其他診斷標(biāo)準(zhǔn)或無本研究關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；④重復(fù)報道或數(shù)據(jù)無法提取合并的文獻(xiàn)；⑤合并其他疾病如腫瘤、心血管疾病、膿血癥等；⑥存在其它無法比較的干預(yù)措施，如多種中藥制劑聯(lián)合應(yīng)用。1.2 文獻(xiàn)檢索 計算機(jī)檢索PubMed、CENTIAL、Embase、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）和中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫等中英文數(shù)據(jù)庫，檢索詞為chronic obstructive pu1monary disease，COPD，Xuebijing Injection，Iandom，慢性阻塞性肺疾病，慢性阻塞性肺病，慢阻肺，血必凈注射液，隨機(jī)等。檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，中文檢索式為（血必凈注射液）and（慢性阻塞性肺疾病＋慢性阻塞性肺病＋慢阻肺＋COPD）and（隨機(jī)），英文檢索式為［（chronic obstructive pu1monary disease）＋（COPD）］and Xuebijing Injection and Iandom。檢索時間從各數(shù)據(jù)庫建庫至2015年7月。

1.3 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評價 根據(jù)制定好的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由2名評價員獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選工作，如遇分歧，由第三方解決。首先閱讀標(biāo)題和摘要，剔除非試驗性研究，接著閱讀全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。納入的隨機(jī)對照試驗按改良后的Jadad量表進(jìn)行評價，其中1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.4 資料提取 分別用NoteExpress管理文獻(xiàn)、辦公軟件Exce1創(chuàng)建數(shù)據(jù)提取表以管理和提取研究資料。數(shù)據(jù)提取表包括：①基本信息。即第一作者、發(fā)表時間、樣本數(shù)。②干預(yù)措施。即藥物名稱、劑量、療程、用法和具體給藥途徑。③觀察指標(biāo)。即總有效率、FEV1%、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2、CIP、pH、WBC、N%、住院時間和治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)類型及例數(shù)。若納入文獻(xiàn)資料不全，則與該文獻(xiàn)作者聯(lián)系。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析 統(tǒng)計分析過程采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的IevMan5.3軟件進(jìn)行。二分類資料采用比值比（OI）為療效分析統(tǒng)計量，并給出95%可信區(qū)間（CI）；連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95% CI表示。各研究結(jié)果間的異質(zhì)性用χ2檢驗，當(dāng)各研究間有統(tǒng)計學(xué)和臨床同質(zhì)性時（P≥0.10，I2≤50%），可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之（P＜0.10，I2＞50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，必要時分析其異質(zhì)性來源并進(jìn)行亞組分析。若異質(zhì)性過大或存在明顯臨床異質(zhì)性或數(shù)據(jù)無法合并時，則采用描述性分析，并慎重解釋研究結(jié)果。倒漏斗圖用來判斷文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢出結(jié)果 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Procedure of screening literature

2.2 納入研究基本情況和質(zhì)量評價 共納入41個研究［6-46］，合計3 032例患者，其中治療組1 537例，對照組1 495例。治療組血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)治療，而對照組僅常規(guī)治療。結(jié)果見表1。

表1 納入研究基本情況和質(zhì)量評價Tab.1 Basic situations and quality assessments included in this study

2.3 療效分析

2.3.1 總有效率的Meta分析 共納入30個研究［6，8-11，15，18-25，27-29，31-43］，合計2 303例患者。異質(zhì)性檢驗分析顯示各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性（P＝1.00，I2＝0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)治療COPD的總有效率比單用常規(guī)治療高［OI＝3.39，95% CI（2.64，4.34）］，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01）。見圖2。

圖2 總有效率的森林圖Fig.2 Forest plot of total efficiency

2.3.2 FEV1%的Meta分析 共納入10個研究［6-7，10，12，19，26，30，36，38，42］，合計823例患者。異質(zhì)性檢驗分析顯示，各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝86%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)治療COPD的FEV1%改善程度優(yōu)于單用常規(guī)治療［WMD＝8.67，95% CI（5.62，11.71）］，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01）。見圖3。

圖3 FEV1%的森林圖Fig.3 Forest plot of FEV1%

2.3.3 FEV1/FVC的Meta分析 共納入10個研究［6，8-10，12，26，30，36，38，42］，合計740例患者。異質(zhì)性檢驗分析顯示，各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝88%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)治療COPD 的FEV1/FVC改善程度優(yōu)于單用常規(guī)治療［WMD＝6.17，95% CI（3.31，9.02）］，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 1）。見圖4。

圖4 FEV1/FVC的森林圖Fig.4 Forest p lot of FEV1/FVC

2.3.4 PaO2的Meta分析 共納入17個研究［7-10，15-18，28-29，34，37-38，40，43-45］，合計1 101例患者。異質(zhì)性檢驗分析顯示，各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P ＜0.000 01，I2＝94%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)治療COPD的PaO2改善程度優(yōu)于單用常規(guī)治療［WMD＝6.45，95% CI（4.26，8.64）］，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01）。見圖5。

圖5 Pa02的森林圖Fig.5 Forest plot of Pa02

2.3.5 PaCO2的Meta分析 共納入17個研究［7-10，15-18，28-29，34，37-38，40，43-45］，合計1 101例患者。異質(zhì)性檢驗分析顯示，各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝72%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)治療COPD的PaCO2改善程度優(yōu)于單用常規(guī)治療［WMD＝4.35，95%CI（3.17，5.52）］，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01）。見圖6。

2.3.6 CIP的Meta分析 共納入14個研究［12，14-15，17，19，21，27-28，30，32，34，41，43-44］，合計1 063例患者。異質(zhì)性檢驗分析顯示，各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝87%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)治療COPD的CIP改善程度優(yōu)于單用常規(guī)治療［WMD＝13.36，95% CI（9.95，16.77）］，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01）。見圖7。

圖6 PaC02的森林圖Fig.6 Forest plot of PaC02

圖7 CRP的森林圖Fig.7 Forest p lot of CRP

2.3.7 pH的Meta分析 共納入11個研究［7-9，11，17，28-29，34-35，38，44］，合計707例患者。異質(zhì)性檢驗分析顯示，各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝83%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)治療COPD的pH改善程度優(yōu)于單用常規(guī)治療［WMD＝0.03，95% CI（0.02，0.04）］，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01）。見圖8。

2.3.8 WBC的Meta分析 共納入11個研究［16-17，21，25，28，32，34-35，41，44，46］，合計765例患者。異質(zhì)性檢驗分析顯示，各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝68%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)治療COPD的WBC改善程度優(yōu)于單用常規(guī)治療［WMD＝2.11，95% CI（1.64，2.58）］，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01）。見圖9。

2.3.9 N%的Meta分析 共納入9個研究［16-17，21，28，32，34，41，44，46］，合計600例患者。異質(zhì)性檢驗分析顯示，各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝79%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)治療COPD的N%改善程度優(yōu)于單用常規(guī)治療［WMD＝5.18，95% CI（3.49，6.86）］，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01）。見圖10。

2.3.10 住院時間的Meta分析 共納入5個研究［11，17，25，31，45］，合計380例患者。異質(zhì)性檢驗分析顯示，各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＝0.000 2，I2＝82%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)治療COPD的住院時間比單用常規(guī)治療短［WMD＝-4.77，95% CI（-6.33，-3.22）］，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01）。見圖11。

圖8 pH的森林圖Fig.8 Forest p lot of pH

圖9 WBC的森林圖Fig.9 Forest p lot of WBC

圖10 N%的森林圖Fig.10 Forest p lot of N%

2.4 安全性評價 納入的41篇文獻(xiàn)中，有10篇［7，14，19，29-30，32，36-37，43，46］報道無出現(xiàn)不良反應(yīng)，26篇［6，8-13，15-16，18，20-23，25-27，33-35，38，40-42，44-45］無報道是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，僅5篇［17，24，28，31，39］明確報道不良反應(yīng)情況。累計共報道治療組出現(xiàn)2例皮疹、2例頭暈、3例血管炎、1例面色潮紅呼吸困難，停藥后或減緩輸液速度癥狀自行緩解；對照組未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。此外，有2篇［16，25］報道了死亡情況，其中1篇［16］報道治療組5例死亡，對照組4例，另外一篇［25］報道治療組出現(xiàn)5例死亡，對照組10例。基于以上數(shù)據(jù)，本研究認(rèn)為加用血必凈注射液會增加不良反應(yīng)發(fā)生率，但不良反應(yīng)程度較輕。

圖11 住院時間的森林圖Fig.11 Forest plot of hospitalized time

2.5 發(fā)表偏倚分析 根據(jù)總有效率數(shù)據(jù)制作漏斗圖，見圖12，可見漏斗圖不完全對稱，提示納入文獻(xiàn)存在一定發(fā)表偏倚。

圖12 總有效率的漏斗圖Fig.12 Funnel p lot of total efficiency

3 討論

迄今為止，COPD尚無特定的治療藥物和治療方法，缺乏從分子及基因?qū)用鎸OPD的發(fā)病機(jī)制的深入探討［47］。血必凈注射液為純中藥制劑，能夠有效清除患者體內(nèi)的內(nèi)毒素，減少炎癥反應(yīng)，提高機(jī)體的免疫功能，具有綜合效果好、安全性高等特點，被臨床廣泛使用。

血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)治療COPD在總有效率、FEV1占預(yù)計值百分比（FEV1%）、第一秒用力呼氣量/用力肺活量（FEV1/FVC）、氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）、C反應(yīng)蛋白（CIP）、酸堿度（pH）、白細(xì)胞總數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞百分比（N%）和住院時間等指標(biāo)上明顯優(yōu)于常規(guī)治療（P＜0.000 1），說明聯(lián)合治療的療效優(yōu)于單用常規(guī)治療，能有效緩解COPD患者的臨床癥狀，改善生活質(zhì)量。

本系統(tǒng)評價納入的41個研究質(zhì)量均不高，所有研究只提及“隨機(jī)”字樣，均未描述具體隨機(jī)方法；僅1個研究［13］提及采用單盲，僅2個研究［28，43］報道了失訪，所有研究均無意向性分析，存在一定的方法學(xué)缺陷；所有研究的樣本量均較小，導(dǎo)致檢驗效能低；倒漏斗圖不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，即部分陰性結(jié)果尚未或沒有發(fā)表。以上這些問題給療效評價的結(jié)果帶來較大的測量偏倚可能，降低系統(tǒng)評價的證據(jù)力度。

綜上所述，血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)治療COPD的臨床療效值得肯定，同時希望研究者能進(jìn)一步開展多中心、大樣本的隨機(jī)雙盲臨床對照試驗，具體可參照中醫(yī)藥臨床隨機(jī)對照試驗報告規(guī)范［48］。

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［制 劑］

作者簡介：連寶濤，男，從事循證藥學(xué)研究。Te1：13760654876，E-mai1：bott1e1ian@163.com

基金項目：2015年國家級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項目（201510572007）

收稿日期：2015-07-28

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.03.010

中圖分類號：I287

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1001-1528（2016）03-0519-09