腰痛寧膠囊治療慢性風濕性關節炎（寒濕瘀阻證）多中心臨床研究

黨曉偉， 宋躍進， 郭金甲， 任 杰， 李元峰， 閆 芳（.承德護理職業學院，河北承德067000；.湖北省中醫院，湖北武漢430000；3.頸復康藥業集團有限公司，河北承德067000；4.河北省中藥新輔料工程技術研究中心，河北承德067000）

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腰痛寧膠囊治療慢性風濕性關節炎（寒濕瘀阻證）多中心臨床研究

黨曉偉1， 宋躍進2， 郭金甲3，4*， 任 杰3，4， 李元峰3，4， 閆 芳3，4
（1.承德護理職業學院，河北承德067000；2.湖北省中醫院，湖北武漢430000；3.頸復康藥業集團有限公司，河北承德067000；4.河北省中藥新輔料工程技術研究中心，河北承德067000）

摘要：目的 評價腰痛寧膠囊（馬錢子粉、土鱉蟲、川牛膝等）改善慢性風濕性關節炎（寒濕瘀阻證）的臨床有效性及安全性。方法 采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床研究方法，入選病例數160例，其中實驗組80例，服用腰痛寧膠囊；對照組80例，使用傷濕祛痛膏，連續用藥14 d（即1個療程）。結果 1個療程治療后，疾病療效顯進率、疼痛改善、疼痛尺改善的非劣效性檢驗分析顯示，實驗組均非劣效于對照組。共發生不良事件5例（3.14%）6例次（3.77%），其中對照組3例（3.75%）3例次（3.75%），實驗組2例（2.53%）3例次（3.80%），組間不良事件發生率無統計學差異（P＝1.000）。結論 腰痛寧膠囊治療慢性風濕性關節炎時具較好的療效。與對照藥傷濕祛痛膏相比，其療效與安全性相當，未有嚴重不良反應發生。

關鍵詞：腰痛寧膠囊；慢性風濕性關節炎；寒濕瘀阻證；臨床研究

KEY W 0RDS：Yaotongning Capsu1es；chronic rheumatism；co1d damp stagnation syndrome；c1inica1study

慢性風濕性關節炎屬中醫痹癥范疇［1］，為人體營衛失調，感受風、寒、濕、熱之邪氣，內生痰濁、淤血、毒熱、正邪相爭，使經絡、肌膚、血脈、筋骨、關節及臟腑氣血運行閉阻不暢，出現肢體疼痛、腫脹、酸楚、麻木、重著、僵直、變形及關節屈伸不理、活動受限等癥狀、甚則累及臟腑［2］。故從痹論治時，應著手于活血通絡，祛風除濕，舒筋止痛［3］。

慢性風濕性關節炎的發病多見于中老年人群［4］，臨床上僅感關節酸楚不適或輕微疼痛，并無發熱及關節局部明顯炎癥的表現。若天氣陰寒、雷雨變化時或上呼吸道感染后，病情可加重［5］。

腰痛寧膠囊為頸復康藥業集團有限公司生產的中藥復方制劑，由馬錢子粉（調制）、土鱉蟲、川牛膝、甘草、麻黃、乳香（醋制）、沒藥（醋制）、全蝎、僵蠶（麩炒）、蒼術（麩炒）組成，具有消腫止痛、疏散寒邪、溫經通絡之功效，用于寒濕瘀阻經絡所致的慢性風濕性關節炎、腰椎間盤突出癥、腰椎增生癥、坐骨神經痛等癥。

腰痛寧膠囊是臨床上治療慢性風濕性關節炎（寒濕瘀阻證）的常見中成藥，但針對該藥物治療慢性風濕性關節炎的臨床研究卻較少，故開展腰痛寧膠囊治療慢性風濕性關節炎（寒濕瘀阻證）多中心臨床研究，從而為其進一步臨床應用奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本實驗于2008年9月至2009年7月在天津中醫藥大學第一、二附屬醫院、湖北省中醫院、遼寧中醫藥大學第一附屬醫院4家國家藥物臨床試驗機構進行臨床研究。試驗采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床研究方法，選取符合試驗要求的病例160例，其中治療組80例，對照組80例。根據研究方案及試驗完成情況，157例受試者組成全分析集（剔除3例），其中對照組78例（剔除2例）、實驗組79例（剔除1例）；144例受試者組成符合方案集（剔除15例，脫落1例），其中對照組74例（剔除6例）、實驗組70例（剔除9例、脫落1例）；159例受試者組成安全數據集（剔除1例），其中對照組80例、實驗組79例。實驗組男15例，女55～64例，年齡為38～58歲，體質量（65.70±7.25）kg；對照組男20例，女54～58例，年齡為35～60歲，體質量（64.50±6.65）kg。兩組間在基線各指標（年齡、性別、體檢情況、身高、體質量、靜息心率、呼吸）等方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》。（1）臨床表現：多有鏈球菌感染病史，急性期可有多發性及游走性關節酸痛，多發生在大關節，可伴有紅腫痛或結節或紅斑，慢性期可感關節酸痛；（2）化驗檢查：抗“O”在1∶500以上，或血沉快，或抗鏈激酶超過80單位以上，或抗透明度醋酸酶在128單位以上，或C反應蛋白陽性；（3）X線片無骨質損害。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》。（1）關節、肌膚、筋骨等部位疼痛或腫脹、晨僵、麻木重著、屈伸不利，甚至關節腫脹變形，強直不伸，肌肉萎縮；（2）發病特點：多與氣候變化有關；（3）性別年齡特點：好發于青壯年，女多于男；（4）理化檢查：抗“O”增高，或血沉增快，或C反應蛋白陽性。具備上述（1）、（4）兩條，結合（2）或（3）即可確診。

1.2.3 癥狀與體征 主癥：（1）關節疼痛；（2）關節腫脹。次癥：（1）關節屈伸不利；（2）關節壓痛；（3）關節遇寒痛增；（4）風濕結節；（5）肢體麻木重。舌脈：舌苔白膩，舌質紫暗或有瘀斑，脈沉而遲緩或脈澀。具備主癥2項兼次癥中3項以上，參照舌脈即可確診。

1.2.4 納入病例標準 受試者需符合以下所有要求：（1）符合西醫診斷為慢性風濕性關節炎；（2）符合中醫辨證屬痹病寒濕瘀阻證者；（3）關節功能在Ⅰ～Ⅲ級；（4）年齡18～65歲；（5）試驗前2周內未接受同類藥品治療者；（6）知情同意，自愿受試。獲得知情同意書過程應符合藥品臨床試驗管理規范（GCP）規定。

1.2.5 排除病例標準 符合納入病例標準，但具備下列條件之一者予以排除：（1）急性風濕熱或其他風濕病（如類風濕關節炎、骨關節炎等）者。中醫證候屬熱痹者；（2）年齡在18歲以下或65歲以上；（3）哺乳、妊娠期或準備妊娠的婦女；（4）不能按規定用藥，依從性差，無法判斷療效或資料不全等影響療效和安全性判斷者；（5）用藥部位皮膚破損和其他病變者；（6）過敏體質（包括皮膚過敏）及對本研究藥物成分或其他藥物過敏者；（7）合并有心血管、腦血管、肝腎和造血系統等嚴重原發性疾病、精神病患者；（8）運動員及近3個月內參加其它臨床試驗的患者。

1.3 給藥方案 實驗組：腰痛寧膠囊（規格0.3 g/粒，生產批號080701，承德頸復康藥業集團有限公司），黃酒兌少量溫開水送服，1次5粒，1 日1次，睡前30 min服。對照組：傷濕祛痛膏（規格7 cm×10 cm，生產批號20080301，河南羚銳制藥股份有限公司）。兩組連續用藥14 d，作為1個療程。

1.4 療效評價標準

1.4.1 慢性風濕性關節炎癥狀分級量化標準［6］具體評分及分級標準見表1。

表1 慢性風濕性關節炎癥狀分級量化標準Tab.1 Symptomatic quantization grades judging criteria for rheumatic arthritis

1.4.2 療效判定標準 （1）顯效，主要癥狀、體征整體改善率≥75%；（2）進步，主要癥狀、體征整體改善率≥50%；（3）有效，主要癥狀，體征整體改善率≥30%；（4）無效，主要癥狀、體征整體改善率＜30%。

積分變化值（尼莫地平法）＝（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%

1.5 安全性評價指標 血、尿、便常規；心電圖、肝功能（ALT、AST）、腎功能（BUN、Cr）；血壓、呼吸、心率、體溫、心電圖；監測臨床不良事件。

1.6 統計分析方法 統計分析采用SPSS 18.0軟件。所有統計檢驗均采用雙側檢驗。計量資料：整體檢驗，采用方差分析，組間比較采用q檢驗；不符合正態分布及方差不齊時，采用Wi1coxon秩和檢驗，同組前后比較采用配對t檢驗。計數資料：采用χ2、校正χ2、Fisher精確概率檢驗等。等級資料：采用Wi1coxon秩和檢驗法。

2 結果

2.1 療效評價

2.1.1 疾病療效顯進率 非劣效性檢驗全分析集分析顯示，實驗組非劣效于對照組（u＝4.627，P＜0.001）；符合方案集分析顯示，實驗組非劣效于對照組（u＝4.521，P＜0.001）。見表2。

表2 疾病療效顯進率非劣效檢驗［例（%）］Tab.2 Non-inferiority trials of effectual cure［n（%）］

2.1.2 中醫癥候療效控顯率 非劣性檢驗全分析集分析顯示，實驗組非劣效于對照組（u＝3.202，P＜0.001）；符合方案集分析顯示，實驗組非劣效于對照組（u＝2.811，P＜0.001）。見表3。

表3 中醫癥候療效控顯率非劣效檢驗［例（%）］Tab.3 Non-inferiority trials of effectual cure for syndromeof Chinesemedicine［n（%）］

2.1.3 疼痛改善 全分析集分析顯示，實驗組非劣效于對照組（t＝4.129，P＜0.001）；符合方案集分析顯示，實驗組非劣效于對照組（t＝4.756，P＜0.001）。見表4。

表4 疾病疼痛改善非劣效檢驗（例）Tab.4 Non-inferiority trials of effectual easement for pain （n）

2.1.4 疼痛尺改善 非劣效性檢驗全分析集分析顯示，實驗組非劣效于對照組（t＝6.621，P＜0.001）；符合方案集分析顯示，實驗組非劣效于對照組（t＝6.569，P＜0.001）。見表5。

表5 疼痛尺改善非劣效檢驗（例）Tab.5 Non-inferiority trials of effectual improvement of pain scale（n）

2.1.5 疼痛減輕率和疼痛減輕時間 全分析集分析，對照組、實驗組疼痛減輕率分別為91.0%、93.7%（P＝0.533）。符合方案集分析，對照組、實驗組疼痛減輕率分別為91.9%、92.9%（P＝0.827）。全分析集分析，對照組、實驗組的疼痛減輕起效時間分別為（4.1±1.9）d、（4.2± 1.5）d（P＝0.271）。符合方案集分析，對照組、實驗組的疼痛減輕起效時間分別為（4.1±1.9）d、（4.1±1.5）d（P＝0.732）。見表6～7。

表6 疼痛減輕例數比較［例（%）］Tab.6 Com parison of pain case numbers［n（%）］

表7 疼痛減輕起效時間（d）Tab.7 Pain relief onset time（d）

2.2 安全性評價 本次試驗共有159例受試者至少使用藥物1次，并至少有1次安全性訪視記錄，其中對照組80例、實驗組79例。本次試驗共發生不良事件5例（3.14%）6例次（3.77%），其中對照組3例（3.75%）3例次（3.75%），實驗組2例（2.53%）3例次（3.80%），組間不良事件發生率無統計學差異（P＝1.000）。全部不良事件中，有3例（1.89%）4例次（2.52%）重要不良事件，其中對照組2例（2.50%）2例次（2.50%），實驗組1例（1.27%）2例次（2.53%），組間重要不良事件發生率無統計學差異（P＝1.000）。全部不良事件中，有2例（1.26%）2例次（1.26%）不良反應，其中對照組1例（1.25%）1例次（1.25%），實驗組1例（1.27%）1例次（1.27%），組間不良反應發生率無統計學差異（P＝1.000）。本研究未有嚴重不良事件發生。全部不良事件中，有1例次（0.63%）局部皮膚反應，4例次（2.52%）上呼吸道感染，1例次（0.63%）肝功能異常。其中，對照組局部皮膚反應1例次（1.25%），上呼吸道感染2例次（2.50%）；實驗組上呼吸道感染2例次（2.54%），肝功能異常1例次（1.27%），其組間差異無統計學意義（P＝1.000）

3 討論

中醫認為，慢性風濕性關節炎的發病主要與肝腎虧虛、氣滯血瘀和風寒濕邪有關［7］。由于肝腎虧虛、筋骨失養，復受外傷閃撲或感受風寒濕邪，致使瘀血、風寒濕邪阻痹經脈，不通則痛。

現代醫學則認為，其致痛機制可能與神經根的機械壓迫、神經缺血［8］及炎性因子的刺激［9-10］相關。

腰痛寧方中，以馬錢子為君藥，具通絡散結，消腫止痛之效，配以全蝎、僵蠶熄風通絡；土鱉蟲、乳香、沒藥則為臣藥，可活血化瘀、通經舒絡；蒼術、麻黃溫經通絡以除濕邪，為佐藥；牛膝引藥下行，甘草調和諸藥，為使藥［11］。

現代實驗研究表明，馬錢子總生物堿對大鼠佐劑性關節炎有抗炎鎮痛作用［12］，能拮抗一氧化氮（NO）對軟骨細胞增殖的抑制作用，從而有效促進軟骨細胞增殖，并能明顯降低NO誘導的軟骨細胞早期凋亡，故對骨關節炎治療有效［13］。同時，腰痛寧膠囊還可以抑制神經根損傷后局部神經生長因子（NGF）的高表達，促進其支配靶器的表達［14-15］。

本實驗嚴格按照國家藥物臨床試驗規范要求，對腰痛寧膠囊改善慢性風濕性關節炎（寒濕瘀阻證）臨床癥狀的有效性及安全性進行評價。結果表明，腰痛寧膠囊用于治療慢性風濕性關節炎（痹病、寒濕瘀阻證）具較好的療效，與對照藥傷濕祛痛膏比較，在疾病療效顯進率方面要明顯勝出，但在疼痛減輕率、疼痛減輕起效時間和安全性方面卻相當。該藥實驗期間，未發現嚴重不良反應，安全性較好，值得在臨床上推廣應用。

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M ulticenter clinical study of Yaotongning Capsules in the treatment of chronic rheumatism（cold dam p stagnation syndrome）

DANG Xiao-wei1， SONG Yue-jin2， GUO Jin-jia3，4*， IEN Jie3，4， LIYuan-feng3，4， YAN Fang3，4

（I.Chengde Nursing Vocational College，Chengde O67OOO，China；2.Hubei Provincial Hospital of TCM，Wuhan 43OOOO，China；3.Jingfukang Pharmaceutical Group Co.，Ltd，Chengde O67OOO，China；4.Engineering Research Center of Chinese Medicine New Accessories of Hebei Province，ChengdeO67OOO，China）

ABSTRACT：AIM To eva1uate the c1inica1 efficacy and safety of Yaotongning Capsu1es（Strychni Semen pulveratum，Eupolyphage seu Steleophaga，Cyathulae Radiχ，etc.）in improving acute chronic rheumatism（co1d damp stagnation syndrome）.METH0DS A randomized，doub1e-b1ind，p1acebo contro11ed tria1and mu1ticenterbook=511,ebook=45c1inica1 studymethod was performed.One hundred and sixty patientswere random1y divided into two groups，eighty cases in the treatment group were treated with Yaotongning Capsu1es，and another eighty cases in the contro1group were treated with Shangshiqutong P1asters，fourteen days as a course of treatment.RESULTS After one course of the treatment，non-inferiority test was conducted on both the treatment group and the contro1group.Their resu1ts showed that the efficacy，pain re1ief and improvementof pain sca1ewere noninferiorwith the statistica1significance. Among patients，the adverse events were found in 5/6 case-times（3.14%/3.77%）of which the contro1 group were 3/3（3.75%/3.75%），and the treatment group were 2/3（2.53%/3.80%）.The incidence rate of adverse events in the treatment group was simi1ar to that in the contro1group（P＝1.000）.C0NCLUSI0N Compared with Shangshiqutong P1asters，Yaotongning Capsu1es is effective on chronic rheumatism with simi1ar efficacy and safety，and without serious incidents of adverse effects.

*通信作者：郭金甲（1978—），男，高級工程師，從事新藥臨床研究。Te1：13932405279，E-mai1：guojinjia@139.com

作者簡介：黨曉偉（1976—），女，碩士，副教授，從事臨床藥理學研究。Te1：13832426600，E-mai1：xiaowei957@163.com

收稿日期：2015-10-19

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.03.008

中圖分類號：I 287

文獻標志碼：A

文章編號：1001-1528（2016）03-0510-05