原發性閉角型青光眼易感基因研究進展

羅懷超，林 嬰，楊正林△

(1.四川醫科大學臨床醫學院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院四川省人類基因研究重點實驗室，四川 成都 610072)

△通訊作者

原發性閉角型青光眼易感基因研究進展

羅懷超1，2，林 嬰2，楊正林1，2△

(1.四川醫科大學臨床醫學院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院四川省人類基因研究重點實驗室，四川 成都 610072)

青光眼是一類異質性視神經病變，具有進行性和不可逆轉的視神經破壞及視網膜神經節細胞變性的特點。原發性閉角型青光眼(PACG)在愛斯基摩人群、中國人群、印度人群和蒙古人群中最常見的一類青光眼。PACG是多基因復雜疾病，具有較強的遺傳傾向。 近年來PACG易感基因的研究越來越多，主要通過全基因組關聯分析研究(GWAS)以及候選基因研究的方法。GWAS研究發現的三個易感位點(PLEKHA7基因中的rs11024102、COL11Al基因中的rs3753841以及位于8號染色體長臂上的ST18和PCMTDI基因之間的rs1015213)在不同人群得到驗證，然而大多數候選基因法發現的其他位點未能得到人群驗證。這可能說明涉及PACG致病遺傳原因比較復雜，進一步的關聯分析以及動物模型基因功能研究需要進行。本文就PACG相關研究背景及易感基因研究進展進行概述。

閉角青光眼；遺傳易感性；全基因組關聯分析；遺傳學

青光眼是全球第二大致盲眼病，在中國最常見的青光眼類型是原發性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma，PACG)，由于該疾病致盲的不可逆性，患病對家庭、社會造成嚴重后果。PACG是一類多因素眼病，可能由多個基因和多種環境共同作用，因此與PACG相關的疾病基因研究仍然比較困難。近年來，隨著分子生物學技術的迅速發展，PACG的疾病基因研究有了一些新的發現。本文對PACG相關研究背景及基因研究進展進行概述。

1 PACG流行病學情況

Quigley等預計全球青光眼患病人數將由2010年的6050萬增加至2020年的7960萬人[1]。青光眼患病率在全球范圍呈現非常明確的地域、種族差異。在中國大陸成年人群中PACG的患病率為1.4%，中國人PACG患病率是POAG的2倍[1～3]。PACG比POAG發生更迅速，后果更嚴重[4]。據估計，全世界PACG比POAG致盲率高于25%[5]，導致雙目失明人數將由2010年的390萬人上升到2020年的530萬人。目前小梁切除術是抗青光眼手術中最為常用的一種手術方法[6]。

2 PACG的危險因素

PACG的危險因素主要包含解剖因素、年齡、性別、人種、環境、遺傳等。PACG的發病機制和晶體，虹膜，房角之間的解剖空間關系有關。Lin等研究顯示具有較短眼軸，較淺前房，較厚晶狀體的人更易患PACG[7]。Casson等從解剖學角度看PACG是由于虹膜和小梁網的粘連，導致房水在小梁網處的外流通道堵塞所致[8]。研究表明PACG的患病率隨著年齡的增加而增加[9]，這可能是因為年齡的增加，晶狀體變厚，向前移動，導致眼角狹窄所致[10]。大量研究顯示PACG患者中女性數量要高于男性，這可能由于PACG在女性人群中患病率更高，還可能因為女性比男性更長壽[1，3，9，11]。流行病學調查情況顯示PACG患病率在中國人群最高，其次是日本人群，最低是歐洲和印度人群[11]。Lowe 等發現PACG患者的兄弟姊妹有異常高的PACG發病率，表明遺傳因素在PACG的一個重要危險因素[12，13]。

3 PACG易感基因研究

PACG患者兄弟姐妹之間高于普通人群的患病率以及PACG患者中的一級親屬有6～9倍發生PACG的風險，證明其明顯的遺傳傾向[13]。但PACG發病遺傳原因到現在都還不清楚。遺傳學在人類復雜性疾病研究方面主要有兩種方法:①全基因組關聯分析尋找疾病相關易感基因。②候選基因法，即己經明確基因產物功能且與該疾病相關的候選基因與疾病的關聯分析。目前，與疾病相關的候選基因與疾病的關聯分析的研究熱點是候選基因的單核苷酸多態與疾病發生的相關性分析。

3.1 PACG的全基因組關聯研究 2012年Vithana等[14]第一步對1854例 PACG 患者和 9608例正常對照進行全基因組關聯分析(Genome-wide Association Study，GWAS)。第二步納入1917例PACG患者以及8943例正常對照進行重復驗證。最后研究者發現3個與PACG相關的易感位點:PLEKHA7基因中的rs11024102、COL11Al基因中的rs3753841以及位于8號染色體長臂上的ST18和PCMTDI基因之間的rs1015213。PLEKHA7 基因 (pleckstrin homology domain-containing family A member 7)編碼粘著連接蛋白，可能在影響流體穿過Schlemm管的內壁的流動發揮至關重要的作用[15]。據推測PLEKHA7基因中的這一突變可能導致PACG患者眼內流體動力學發生改變[14]。COL11Al基因編碼XI型膠原兩個α鏈中的一條[14]。COL11Al可以在小梁網細胞表達，這種表達在調節房水的排出可能非常重要[16]。PCMTD1編碼蛋白-L-isoaspartate-O-甲基結構域，其功能仍然不清楚[14]。而ST18編碼致瘤18蛋白的抑制蛋白，并已被證明在乳腺癌細胞系中顯著下調[17]。連鎖不平衡分析顯示rs1015213與PCMTD1基因在同一個block，說明PCMTD1更有可能是PACG的易感基因[14]。近年來多個報道試圖驗證上述三個易感位點，但結果在不同人群不一致[18～20]。PLEKHA7 rs11024102 在中國和尼泊爾人群與PACG關聯[18，19]，但在澳大利亞人群和南印度人群與PACG無關聯[18，20]。COL11A1 rs3753841在澳大利亞人群與PACG關聯[18]，但在中國，南印度，尼泊爾人群與PACG均無關聯[18～20]。meta分析結果顯示PLEKHA7 rs11024102 在亞洲人群中與PACG關聯，而 COL11A1 rs3753841在高加索人群和亞洲人群中均與PACG關聯[21]，而rs1015213 (TT 基因型)在亞洲人群中與PACG關聯，部分文獻表明rs1015213與淺的前房表型關聯[22]。

前房深度(anterior chamber depth，ACD)是PACG的一個重要危險因素，Nongpiur等通過對5308例亞洲人的前房深度進行GWAS研究試圖發現PACG的新致病基因。研究結果發現ABCC5 (ATP-binding cassette，sub-family C，member 5)基因上一個SNP位點rs14019999與前房深度關聯，進一步的對4276例PACG患者以及18801例正常人進行病例對照研究，研究顯示rs14019999的突變會顯著增加PACG的風險[23]。ABCC5也稱為多重耐藥蛋白 (multidrug resistance protein 5，MRP5)，主要參與組織防御和信號傳導[24～26]。ABCC5在人類大多數組織表達，包括PACG發病相關的解剖位置，比如瞳孔、睫狀肌、晶狀體等[24，27]。

3.2 PACG的候選基因研究

3.2.1 眼球結構相關基因 基質金屬蛋白酶-9 (matrix metalloproteinase-9，MMP-9)參與細胞外基質(extracellular matrix，ECM)的重塑。而ECM被認為是眼睛的軸向長度的一個重要的決定因素[28]。關聯研究結果顯示多個MMP9基因中的單核苷酸多態性位點(single nucleotide polymorphism，SNP)與PACG相關聯[28～33]。MMP-9基因中的rs2664538位點在臺灣人群中與PACG關聯，然而同樣的位點在新加坡華人中卻與PACG無關聯[29，30]。在中國南方地區，MMP-9基因rs2250889位點與PACG關聯，該位點被認為可能改變MMP-9的功能，從而影響ECM重塑[33]。在澳大利亞高加索人群中，MMP-9基因rs3918249和 rs17576與PACG顯著關聯[31]。rs17576在巴基斯坦的人群被證實和PACG關聯。在中國人群中，最新的研究發現新的SNP位點rs3918254與PACG相關聯[32]。

在高加索人群中，甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因中的C677T突變被報道與同型半胱氨酸濃度變化以及開角型青光眼(primary open-angle glaucoma，POAG)相關聯[34]。C677T突變使MTHFR酶活性降低，從而增加同型半胱氨酸濃度[35]。同型半胱氨酸能夠誘導血管損傷，改變ECM重塑以及神經細胞死亡[34]。在巴基斯坦人群中，關聯分析結果顯示MTHFR C677T多態性與PACG關聯而與POAG無關[36]。然而進一步的重復驗證，結果體現出人群差異。在澳大利亞與尼泊爾人群，MTHFR C677T多態性與PACG無關聯[35]。Shi等研究者在中國的PACG患者中進行關聯分析顯示，該位點與PACG也無關聯[37]。印度北部人群的關聯分析顯示只與POAG關聯，而與PACG無關聯[38]。

在小鼠瞳孔括約肌內降鈣素受體樣受體(CALCRL)基因過表達導致瞳孔麻痹和急性短暫升高的IOP，這個表型和人類PACG的表型非常類似[39]。Cao等在中國南方地區應用CALCRL基因中的標簽SNP與PACG進行關聯分析，結果顯示rs1157699多態性與急性PACG顯著關聯，并且由三個SNP位點(rs840617，rs6759535，rs1157699)組成的單倍型TCT 在急性PACG組的頻率顯著高于正常對照組[40]。在澳大利亞和尼泊爾人群的重復驗證實驗結果未能得到rs1157699與PACG相關聯的結果，但是在澳大利亞人群中發現一個單倍型AATACAGAT與PACG相關聯[35]。

雖然內皮型一氧化氮合成酶 (Endothelial nitric oxide synthase，eNOS)基因與熱休克蛋白70(heat shock protein 70，HSP70)基因不直接調節眼部組織重塑，但eNOS合成的一氧化氮會增加MMP9的活性[41]，HSP70能增加基質金屬酶的表達[42]，從而影響眼部組織重塑。多個研究報道證明這兩個基因與PACG相關[42，43]。在中國漢族人群，HSP70基因上SNP rs1043618與中國人群PACG相關聯[37]，eNOS基因上的SNP rs11771443被報道與ACD相關[44]。

3.2.2 其他類型眼病候選基因與PACG Veerappan等研究證實HGF基因中的SNP位點 (rs12536657和rs5745718)與遠視相關聯[45]。由于PACG與遠視具有短眼軸的共同特征[46]，研究者假設HGF在青光眼的發病過程中起到一定的作用，在尼泊爾人群中對PACG患者與HGF基因上標簽SNP進行關聯分析，結果顯示HGF基因上四個SNP位點(rs5745718，rs12536657，rs12540393 和rs17427817)在尼泊爾人群中與PACG相關聯[47]。2013年，在中國漢族人群重復驗證，rs12536657和rs5745718兩個位點與PACG關聯[48]。

考慮到POAG與PACG有許多共同的臨床表型，比如高眼壓、進行性不可逆轉的視神經破壞和視網膜神經節細胞變性等[49]，研究者進行多個研究來調查是否POAG相關的基因也與PACG相關。MYOC 基因和CYP1B1基因被發現與POAG相關聯[50，51]。 Dai等在一個PACG家系患者中均發現MYOC基因的一個無義突變(Arg46Stop)以及CYP1B1基因的一個氨基酸改變(Leu432Val)[52]。研究者在印度PACG患者中發現CYP1B1基因的氨基酸改變突變(Arg368his)，并且發現一個PACG和POAG相似的單倍型，提示POAG與PACG發病可能有類似的遺傳背景[53]。2014年Huang等在中國343例PACG患者中發現MYOC基因突變發生率為0.8%，提示其與PACG可能存在相關性[54]。2013年三篇大規模的GWAS研究在多個人群證實了ABCA1與POAG相關聯[55～57]，我們收集1122例PACG/PAC和1311例對照進行病例對照研究，未能發現ABCA1與PACG有關聯[58]。

3.3 PACG的其他遺傳因素 除了以上基因外，在阿拉伯人群，Abu-Amero等發現preHV1，R0a和J線粒體單倍群與PACG相關聯，而在歐亞西部人群，U可能是PACG的保護線粒體單倍群[59]。近年，Ittneret等建立一個急性PACG的轉基因小鼠模型[39]。Grozdanic等建立與PACG具有相似眼部表型的犬模型[60]。運用犬PACG家系模型，Ahram等發現Nebulin基因上的變異與家族性犬PACG的發展相關聯[61]。這些PACG動物模型的建立與應用將有利于了解PACG致病機理，并推動PACG致病基因的研究。

綜述所述，PACG易感基因的研究雖然較多，但研究分散在不同人群及地區，研究樣本量不大，缺乏多中心研究。且許多候選基因與PACG的關聯性不清楚，人群驗證一致性較差。由于PACG是一種多因素眼病，發病機理復雜，可能由基因和環境共同作用，目前的易感基因研究規模太小，數量尚不夠，需要更多國家和地區間的合作，開展大樣本，多人群的關聯研究。動物模型的建立將有利于PACG相關基因的驗證及基因功能的研究。總之，PACG發病機制的研究還有很多研究要做，還面臨著許多挑戰。

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Progress in geneticsusceptibility to primary angle-closure glaucoma

LUO Huai-chao1，2，LIN Ying2，YANG Zheng-lin1，2

R775.2

B

1672-6170(2016)02-0158-05

2015-10-20；

2015-12-10)