雙膦酸鹽類藥物在臨床應(yīng)用中的進(jìn)展

黃誠，王詩堯，翁習(xí)生

(1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京100730;2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100730)

雙膦酸鹽類藥物在臨床應(yīng)用中的進(jìn)展

黃誠1，王詩堯2，翁習(xí)生*

(1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京100730;2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100730)

雙膦酸鹽類藥物是一類與含鈣晶體具有高度親和力的人工合成物。1960年初Fleisch等通過機(jī)體內(nèi)存在的焦膦酸化合物對(duì)異位鈣化有抑制作用得到啟發(fā)，將在體內(nèi)易被酶水解的焦膦酸結(jié)構(gòu)中的P-O-P更換成了P-C-P，合成在體內(nèi)不易被酶水解的穩(wěn)定化合物。這類藥物通過抑制破骨細(xì)胞功能，減少破骨細(xì)胞數(shù)量起到抗骨重吸收作用。目前，在臨床使用的雙膦酸鹽類藥物分為三代:第一代雙膦酸鹽為不含氮的雙膦酸鹽，代表藥物為依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉，其分子結(jié)構(gòu)中側(cè)鏈?zhǔn)侵辨湡N，但藥物活性和結(jié)合力相對(duì)較弱，有抑制骨鈣化，導(dǎo)致骨軟化或骨折的可能，并且胃腸道不良反應(yīng)大;第二代在結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈引入了氨基稱為氨基雙膦酸鹽，代表藥物為帕米膦酸鈉，其藥物活性和結(jié)合力比羥乙膦酸鈉增加10～100倍，其選擇性強(qiáng)，對(duì)骨的鈣化作用干擾小;而第三代為具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽，如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸等，鑒于其強(qiáng)效、低劑量、使用方便等特點(diǎn)，被認(rèn)為是具有更優(yōu)臨床療效且適應(yīng)證更加廣泛的抗骨重吸收藥物。

1 雙膦酸鹽類藥物的臨床應(yīng)用

1.1骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥主要是由于體內(nèi)骨的形成和重吸收的動(dòng)態(tài)平衡被打破，骨的重吸收超過骨的形成并逐漸累積到一定程度而導(dǎo)致的以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加、骨折風(fēng)險(xiǎn)增大為特點(diǎn)的全身代謝性疾病。雙膦酸鹽是應(yīng)用最廣泛、最有效的抗骨重吸收藥物，可用于治療如女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、男性骨質(zhì)疏松以及激素繼發(fā)骨質(zhì)疏松等各種骨質(zhì)疏松癥。研究表明使用這類藥物如阿侖膦酸鈉［1］、唑來膦酸［2］均可以提高患者骨密度，減少骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 Paget骨病Paget骨病(畸形性骨炎)多發(fā)于中老年人，是以加速骨重構(gòu)為特點(diǎn)的局灶性骨代謝紊亂疾病，常導(dǎo)致受累部位骨質(zhì)的過度增生以及完整性受到破壞。含氮雙膦酸鹽可以減輕患者疼痛，加速正常板層骨的沉積，并使血中如堿性磷酸酶等骨吸收標(biāo)志物回到正常水平。一系列大型臨床對(duì)比試驗(yàn)［3-4］均提示此類藥物能夠明顯減輕骨痛并提高患者生活質(zhì)量。該類藥物現(xiàn)已被美國FDA批準(zhǔn)用于Paget骨病的治療。

1.3早期乳腺癌雙膦酸鹽類藥物主要用于受體陽性的乳腺癌患者，預(yù)防和治療這些患者在使用芳香化酶抑制劑期間骨質(zhì)的丟失。此外，這類藥物具有一定的抗腫瘤活性，體外研究表明雙膦酸鹽可以直接作用于人乳腺癌細(xì)胞，抑制其增值并誘導(dǎo)凋亡［5］，并且可以與化療藥物間存在協(xié)同作用［6-7］。但在臨床試驗(yàn)中，此類藥物對(duì)未轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的療效并不確切［8］，需要更多的臨床研究來證實(shí)。

1.4多發(fā)性骨髓瘤約有60%患者在診斷為多發(fā)性骨髓瘤的時(shí)候存在溶骨性病變，雙膦酸鹽不能修復(fù)患者已有的骨質(zhì)破壞，但可以防止新發(fā)病變形成。大量臨床研究表明雙膦酸鹽可以減少多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)生病理性椎體骨折等骨骼相關(guān)事件以及減輕骨痛，但對(duì)總生存率沒有明顯影響［9-10］。

1.5惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移骨轉(zhuǎn)移癌是惡性腫瘤晚期常見并發(fā)癥之一，以晚期乳腺癌、肺癌、前列腺癌最為常見，伴隨著骨質(zhì)溶解性破壞，可出現(xiàn)骨骼相關(guān)事件，主要表現(xiàn)為高鈣血癥、骨痛、病理性骨折和脊髓壓迫。雙膦酸鹽目前已成為此類患者治療過程中必不可缺的藥物，其作用機(jī)制主要是降低血鈣，減輕患者疼痛、骨折風(fēng)險(xiǎn)和脊髓壓迫等。目前有研究指出雙膦酸鹽類藥物也可以通過抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和促進(jìn)其凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞的黏附和侵襲、上調(diào)護(hù)骨素、與放化療的協(xié)同作用等發(fā)揮抗腫瘤作用，但效果并不確切［11-12］。

1.6成骨不全成骨不全是一種遺傳性結(jié)締組織病，以Ⅰ型膠原蛋白合成障礙、骨脆性增加為主要特征，通常輕微外傷就可導(dǎo)致骨折的發(fā)生。雙膦酸鹽是目前研究的主流藥物，以帕米膦酸鈉研究最多，其可以明顯增加骨密度，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，減輕患者疼痛，并且不會(huì)影響幼兒生長(zhǎng)及骨折愈合［13-14］，但雙膦酸鹽類藥物對(duì)成人效果不佳。目前治療上使用的最佳劑量、給藥間隔、長(zhǎng)期使用的效果及安全性有待進(jìn)一步研究。

2 雙膦酸鹽的潛在應(yīng)用價(jià)值

2.1關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍骨溶解假體周圍骨溶解是目前全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后最常見的長(zhǎng)期并發(fā)癥，常導(dǎo)致患者因假體植入失敗而進(jìn)行再次翻修。其發(fā)生原因尚未完全清楚，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與磨損產(chǎn)生的顆粒與溶骨反應(yīng)密切相關(guān)［15］。除了改善關(guān)節(jié)接觸面材料如使用高交聯(lián)聚乙烯外，有研究回顧了41 995名髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的患者，發(fā)現(xiàn)服用雙膦酸鹽的患者(至少大于6個(gè)月)較未服用者術(shù)后5年的關(guān)節(jié)翻修率降低達(dá)50%，植入物的中位生存期延長(zhǎng)2倍［16］，提示雙膦酸鹽類藥物可能有預(yù)防假體周圍骨溶解的作用，但目前仍需更多臨床證據(jù)支持。

2.2骨關(guān)節(jié)炎以狗為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的骨關(guān)節(jié)炎實(shí)驗(yàn)表明替魯膦酸鈉可以更好的保留鈣化軟骨和軟骨下骨組織形態(tài)學(xué)，減少關(guān)節(jié)滲出液以及減輕滑膜炎，延緩骨關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的改變［17］。Nishii等［18］通過一項(xiàng)為期2年的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，相較于安慰劑組，阿侖膦酸鈉組患者的關(guān)節(jié)炎生化標(biāo)記指標(biāo)顯著減少，同時(shí)其周圍骨密度顯著增加;而使用治療骨質(zhì)疏松劑量時(shí)，阿侖膦酸鈉能有效減輕患者髖關(guān)節(jié)炎的疼痛，但對(duì)阻止骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展效果不顯著。

2.3骨巨細(xì)胞瘤骨巨細(xì)胞瘤是有局部侵襲性行為傾向的骨腫瘤，其發(fā)病率占所有骨腫瘤的15%～20%，僅次于骨軟骨瘤。體外試驗(yàn)表明雙膦酸鹽可以促進(jìn)骨巨細(xì)胞瘤細(xì)胞凋亡，并且具有時(shí)間和劑量依賴性［19］。另有部分臨床研究表明雙膦酸鹽可能會(huì)改善患者癥狀，減少疾病復(fù)發(fā)，但并不能根治骨巨細(xì)胞瘤［20-21］。

2.4降低髖部骨折患者死亡風(fēng)險(xiǎn)髖部骨折后的老年人死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增高［22］，其中很重要的原因是骨折后患者因?yàn)楣琴|(zhì)疏松而導(dǎo)致的再骨折［23］。近年來人們發(fā)現(xiàn)，對(duì)于這類患者，使用雙膦酸鹽可以降低任何原因的死亡率，并以唑來膦酸效果最明顯［24-25］。此外，一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)2 005名平均年齡為85.7歲的老年人群經(jīng)過5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，在控制了年齡、性別、體重甚至是髖部骨折等干擾指標(biāo)后，雙膦酸鹽仍能夠減少27%的死亡風(fēng)險(xiǎn)(RR:0.73;95%CI:0.56～0.94)［26］。

2.5降低部分癌癥發(fā)病率近年來，國外的研究者發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽的患者，其結(jié)腸癌、直腸癌、乳腺癌的發(fā)病率顯著降低。Thosani等［27］通過薈萃分析統(tǒng)計(jì)3項(xiàng)病例對(duì)照研究和l項(xiàng)前瞻勝隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，使用雙膦酸鹽的患者相比未使用者，其結(jié)腸癌、直腸癌的發(fā)病率降低13%(OR:0.87; 95%CI:0.78～0.97)。Liu等［28］薈萃分析了2項(xiàng)隊(duì)列研究和2項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽的人群，其總體乳腺癌和乳腺浸潤(rùn)性癌的發(fā)病率較未使用雙膦酸鹽的患者分別降低15%(RR:0.85;95%CI:0.74～0.98)和32%(RR:0.68;95%CI:0.59～0.80)，并且這種預(yù)防效果隨雙膦酸鹽使用時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸增強(qiáng)，患者每多使用一年的雙膦酸鹽，其乳腺癌的發(fā)病率降低8%(RR:0.92;95%CI: 0.87～0.96)。

3 雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)

患者通常可以耐受正常劑量和用法的雙膦酸鹽藥物［29］，但仍有發(fā)生不良反應(yīng)的可能。

3.1上消化道不良事件口服雙膦酸鹽類藥物可引起惡心、嘔吐、食道炎、食道糜爛、食道潰瘍，食道狹窄或穿孔、口咽潰瘍、胃和十二指腸潰瘍等較罕見。Andrici等［30］對(duì)7項(xiàng)觀察性研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期口服雙膦酸鹽的患者，食管癌的發(fā)病率是未使用者的1.74倍(OR:1.74;95%CI: 1.19～2.55)。但Bauer等［31］將6 459名中老年女性隨機(jī)分為阿侖膦酸鈉組(5mg/d)與安慰劑組，隨訪3.8年發(fā)現(xiàn)上消化道不良事件發(fā)生率并未有顯著差別。

3.2下頜骨壞死下頜骨壞死多發(fā)生于長(zhǎng)期接受雙膦酸鹽治療的患者，危險(xiǎn)因素如靜脈輸注雙膦酸鹽、抗腫瘤治療、拔牙或口腔植入物、義齒不合適、既往口腔疾病以及激素使用史［32］。下頜骨病變的機(jī)制尚不清楚，可能的假說包括骨重構(gòu)的過度抑制，血供的減少，長(zhǎng)期的微損傷以及炎癥等。

3.3低鈣血癥由于雙膦酸鹽藥物對(duì)于骨重吸收的抑制，血清鈣濃度會(huì)出現(xiàn)一定程度的下降。血鈣濃度的最低值一般出現(xiàn)在服藥后的第1個(gè)月，同時(shí)出現(xiàn)甲狀旁腺激素水平的適當(dāng)升高，但癥狀性低鈣血癥主要發(fā)生于維生素D缺乏［33］和甲狀旁腺功能減退的患者［34］。

3.4骨骼肌肉疼痛與非典型腓骨骨折有少數(shù)人在使用雙膦酸鹽后可能發(fā)生嚴(yán)重的骨骼肌肉疼痛，癥狀可以持續(xù)數(shù)天、數(shù)月或數(shù)年，停藥后不能完全緩解癥狀［35］。此外，雖然雙膦酸鹽可以預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折，但有學(xué)者認(rèn)為長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽可能會(huì)抑制骨轉(zhuǎn)換率，增加骨骼脆性［36］。美國骨礦研究協(xié)會(huì)指出非典型腓骨骨折在每年每10萬名長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽的患者中僅發(fā)生3.2～50例［37］。但對(duì)于服藥超過3年的患者，如出現(xiàn)腹股溝或者大腿中部疼痛等前驅(qū)癥狀，需進(jìn)行X線等評(píng)估;對(duì)于已發(fā)生非典型骨折或者平片上出現(xiàn)壓力反應(yīng)的患者應(yīng)停用雙膦酸鹽。

3.5流感樣癥狀靜脈輸注雙膦酸鹽的24～72h內(nèi)出現(xiàn)的急性期反應(yīng)，表現(xiàn)為低燒、肌肉和關(guān)節(jié)的疼痛以及淋巴細(xì)胞減少，使用退燒藥物可以改善癥狀并降低復(fù)發(fā)概率［38］。

3.6其他不良反應(yīng)患者還可能出現(xiàn)如眼球炎癥、心房纖顫、肝腎功能衰竭等不良反應(yīng)［29］。

4 結(jié)論

雙膦酸鹽類藥物主要作用于破骨細(xì)胞，通過抑制破骨細(xì)胞功能及減少破骨細(xì)胞數(shù)量起到強(qiáng)效的抗骨重吸收作用。目前雙膦酸鹽類藥物不僅應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥、Paget骨病、成骨不全，也在如早期乳腺癌，多發(fā)性骨髓瘤，惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的臨床治療中發(fā)揮著重要作用。同時(shí)其也在治療關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍骨溶解、骨關(guān)節(jié)炎、骨巨細(xì)胞瘤、降低髖部骨折后患者死亡風(fēng)險(xiǎn)以及降低癌癥發(fā)病率方面顯示出可觀的應(yīng)用前景，為發(fā)展?jié)摿薮蟮囊活愃幬铩Ｍㄟ^對(duì)不良反應(yīng)事件進(jìn)行回顧，筆者認(rèn)為盡管雙膦酸鹽類藥物有可能導(dǎo)致如上消化道不良事件、下頜骨壞死、低鈣血癥、骨骼肌肉疼痛、流感樣癥狀等不良反應(yīng)，但合理的用藥劑量以及定期的隨訪觀察可以明顯降低不良反應(yīng)事件發(fā)生率，對(duì)滿足治療適應(yīng)證的患者使用雙膦酸鹽治療是安全而可靠的。與此同時(shí)，當(dāng)前關(guān)于雙膦酸鹽在如抗腫瘤、降低死亡率等潛在應(yīng)用價(jià)值的研究仍不充分，未來需要更多的研究證據(jù)來探索其應(yīng)用價(jià)值。

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R591.44

A

2015-10-22

黃誠(1990-)，男，研究生在讀，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，100730。

1008-5572(2016)01-0039-04

*本文通訊作者：翁習(xí)生