過繼性細胞免疫聯合支氣管動脈灌注化療治療中晚期非小細胞肺癌臨床觀察

任守雷，孫文俏，張立成

(中國人民解放軍第八十八醫院，山東泰安271000)

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過繼性細胞免疫聯合支氣管動脈灌注化療治療中晚期非小細胞肺癌臨床觀察

任守雷，孫文俏，張立成

(中國人民解放軍第八十八醫院，山東泰安271000)

摘要：目的觀察過繼性細胞免疫治療聯合動脈灌注化療治療中晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的療效。方法 將50例中晚期NSCLC患者隨機分為觀察組、對照組各25例。觀察組采用細胞因子誘導的殺傷細胞和樹突狀細胞過繼免疫治療聯合支氣管動脈灌注化療，對照組僅進行支氣管動脈灌注化療。觀察兩組的臨床療效和不良反應。結果治療后觀察組完全緩解率、總有效率高于對照組(P均<0.05)，而骨髓抑制、惡心嘔吐、食欲下降發生比例低于對照組(P<0.05)。結論 過繼性細胞免疫治療聯合支氣管動脈灌注化療治療中晚期NSCLC臨床療效明顯高于單純支氣管動脈灌注化療，且不良反應小。

關鍵詞：非小細胞肺癌；過繼性細胞免疫；支氣管動脈灌注化療；細胞因子誘導的殺傷細胞；樹突狀細胞

臨床上約2/3非小細胞肺癌(NSCLC)患者確診時已到晚期，錯過手術機會[1]。無法手術的患者，支氣管動脈灌注化療(BAI)是行之有效的方法之一。BAI可提高局部藥物濃度，減輕藥物的不良反應，減少對正常組織細胞的損傷及腫瘤耐藥性的發生，從而達到抑制腫瘤生長、延長患者生存期及改善生存質量的目的[2]。但是該方法控制肺癌病灶轉移的能力十分有限。過繼性細胞免疫治療是通過改善患者的免疫系統，間接達到治療腫瘤的目的。本研究觀察細胞因子活化殺傷(CIK)細胞以及樹突狀細胞(DC)過繼性免疫治療聯合BAI治療中晚期NSCLC的臨床療效。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇本院腫瘤科于2013年3月~2014年4月收治的NSCLC患者50例，納入標準：①入院時經纖維支氣管鏡、經皮穿刺肺組織病理學檢查確診為NSCLC患者；②CT檢查按 2009 年修定的肺癌國際分期標準進行分期確定為ⅢB、Ⅳ期不宜手術治療者或ⅢA期不愿意接受手術治療患者[3]；③預計生存期應在16周以上者；④臨床資料完整，之前未接受任何治療；⑤血紅蛋白≥90 g/L、白細胞≥4.0×109/L、血小板≥100×109/L、心電圖大致正常者。排除標準：①對造影劑過敏者；②妊娠或哺乳期婦女；③有嚴重凝血機制障礙患者；④合并心、肝、腎等系統基礎性原發性疾病或精神失?；颊撸虎莶荒苣褪芄蓜用}插管者。50例患者中，男30例、女20例，年齡42～72(59.09±5.16)歲，鱗癌29例、腺癌18例、大細胞癌3例，臨床分期：ⅢA期17例、ⅢB期22例、Ⅳ期11例。將患者隨機分為觀察組與對照組各25例，兩組性別、年齡等比較差異無統計學意義。

1.2治療方法對照組給予BAI，使用改良的Seldinger技術經皮進行一側股動脈插管，選擇5.0普通造影導管，在DSA造影下，將導管選擇性地置入支氣管動脈。對支氣管動脈的解剖分布以及腫瘤的血供情況進行觀察，確定導管插入腫瘤供血的支氣管動脈后，于導管內緩慢注入化療藥物：順鉑80 mg、氟尿嘧啶1 000 mg、環磷酰胺1 000 mg，然后注入地塞米松8 mg。28 d為1個周期，連續化療2個周期。觀察組BAI后給予生物免疫治療，BAI方法同對照組。在化療前1周用血細胞成分分離機采集外周血單個核細胞，進行淋巴細胞分離獲得DC及CIK細胞，在體外進行細胞培養7 d。分別于BAI第1、7、14、21天皮下注射DC，分別于BAI第5、7、9、11、13天靜脈回輸CIK細胞。28 d為1個周期，共治療2個周期。

1.3臨床療效及安全性評價2個周期治療結束，參照WHO制定的肺癌治療療效評價標準[4]，完全緩解(CR)：持續1個月以上腫瘤完全消失，且無轉移、無復發；部分緩解(PR)：腫瘤縮小>50%，其他病灶無增大或增大≤25%；穩定(NC)：腫瘤縮小≤50%，其他病灶無增大或增大≤25%；進展(PD)：腫瘤無縮小甚至增大>25%，或出現新病灶。CR+PR計算總有效率。記錄治療過程中不良反應發生情況：骨髓抑制、肝功能受損、脫發、惡心、嘔吐、食欲下降、靜脈炎、胸痛等。

1.4統計學方法采用SPSS16.0統計軟件。計數資料采用獨立樣本R×C列聯表資料的χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組療效比較 觀察組CR 11例、PR 10例、NC 3例、PD 1例，CR率44%，總有效率84%；對照組CR 4例、PR 8例、NC 10例、PD 3例，CR率16%，總有效率48%；觀察組CR率、總有效率高于對照組(P均<0.05)。

2.2兩組不良反應比較觀察組發生骨髓抑制1例、肝功能受損2例、脫發4例、惡心嘔吐2例、食欲下降1例、靜脈炎1例、胸痛2例，對照組分別為7、2、7、9、8、4、6例。觀察組骨髓抑制、惡心嘔吐、食欲下降發生比例低于對照組(P均<0.05)。觀察組和對照組各有1例患者出現穿刺部位的皮下血腫，在4周內血腫完全吸收。

3討論

長期以來全身靜脈化療是治療NSCLC使用最廣泛的方法，但是全身靜脈給藥易產生耐受，且為達到治愈效果加大劑量可能增加毒性反應[5]。近年來，介入療法成為治療肺癌的重要手段，經支氣管肺動脈化療是其中具有代表性的方法。通過支氣管動脈將化療藥物直接注入腫瘤病灶，既可明顯提高腫瘤組織內的藥物濃度，起到抑制或殺死腫瘤細胞的作用，又可減少藥物與血漿蛋白的結合，從而增加游離藥物的濃度，提高化療藥對腫瘤細胞的細胞毒作用[6]。研究認為，局部動脈灌注可使腫瘤組織的藥物濃度達到靜脈給藥時的8~48倍；同時，藥代動力學研究亦證明，藥物濃度每增加1倍，其殺滅腫瘤細胞的數量增加10倍，即兩者呈對數關系增加[7]。此外，化療藥可引起腫瘤供血動脈的炎性改變，包括內膜水腫、增厚、增生等，造成腫瘤供血障礙[8]。但是該方法不能在全身達到足夠的藥物濃度以控制轉移灶，因此動脈灌注療法的主要缺陷不是局部復發，而是因血運造成的遠處轉移。已有研究表明，血液循環中的微量腫瘤細胞很可能是術后腫瘤轉移的根源[9]。

CIK細胞是一種經體外誘導培養形成的具有腫瘤細胞殺傷活性的自然殺傷樣T細胞，有廣譜、較強的殺傷腫瘤細胞作用，對腫瘤細胞的毒性是非主要組織相容性復合體限制的[10]。DC是目前功能最強的抗原呈遞細胞，在機體的免疫應答中起重要的調控作用。DC 還可以作為免疫應答的啟動因素，在腫瘤免疫的產生和調解中發揮關鍵作用[11]。多項研究均表明，化療聯合DC、CIK細胞免疫治療不僅可以提高晚期NSCLC患者的免疫功能，還可以提高患者的疾病控制率，延長患者的無疾病進展時間，改善生活質量，且不良反應小[12,13]。本研究表明，BAI聯合DC、CIK細胞治療的患者CR率、有效率比僅用BAI治療高。說明DC、CIK免疫治療療效顯著，能有效殺死腫瘤細胞，延長患者生存期。對照組中NC所占比例高于觀察組，表明雖然支氣管動脈灌注的療效不如聯合細胞免疫治療顯著，但是也能成功控制病情，阻滯腫瘤進展，可作為NSCLC維持治療的重要手段。傳統化療最嚴重的不良反應為骨髓抑制，觀察組骨髓抑制的發生率較對照組明顯降低，差異有統計學意義；且觀察組發生惡心、嘔吐及食欲下降的概率也明顯低于對照組。可能是由于DC、CIK的抗腫瘤作用機制與細胞毒類藥物不同，其主要增強T細胞和殺傷細胞的活性，通過穿孔素顆粒酶和FasL/Fas 介導的途徑以及細胞因子的作用發揮細胞毒作用，所以該方法不會像環磷酰胺等細胞毒藥物一樣具有消化道和骨髓毒性。觀察組和對照組肝功能損傷和脫發這兩項常見的化療不良反應發生率無統計學差異。在靜脈炎及胸痛的發生率上，觀察組與對照組間的差異無統計學意義。靜脈炎可能與順鉑對血管的刺激有關；而胸痛的發生可能與支氣管動脈與肋間動脈來源于同一主干，化療藥物經肋間動脈進入胸壁導致局部組織和肋間神經損傷有關。

由此可見，BAI聯合DC、CIK細胞免疫治療中晚期NSCLC的療效顯著，能有效殺滅原發病灶內的腫瘤細胞，使腫瘤減小，改善癥狀；且CIK細胞的殺瘤作用對于腫瘤血行播散的遠處轉移還能起到預防和控制作用，從而延長患者的生存期。本研究結果還顯示，BAI聯合過繼性細胞免疫治療的骨髓抑制和胃腸道不良反應均低于單獨使用BAI治療。本研究提示在腫瘤的治療策略上提高機體的免疫功能也許比放化療更為重要，但長期的療效判斷尚待更大的樣本量及更長時間隨訪結果的觀察加以證實。

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(收稿日期：2015-09-09)

中圖分類號：R563.5

文獻標志碼：B

文章編號：1002-266X(2016)09-0039-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.09.014

通信作者：張立成(E-mail:zhanglc88@aliyun.com)