阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征誘發心血管疾病機制的研究進展

劉伶俐，蘇曉靈

(1青海大學，西寧810001；2青海省人民醫院)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征誘發心血管疾病機制的研究進展

劉伶俐1，蘇曉靈2

(1青海大學，西寧810001；2青海省人民醫院)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一種臨床常見的累及全身各系統的睡眠障礙性疾病。OSAHS是高血壓、冠心病、心律失常等心血管疾病的危險因素，該病引起的自主神經改變、胸腔內壓力變化、氧化應激、炎癥反應、腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活、內皮損傷、糖脂代謝異常及纖溶系統失衡均與心血管疾病的發生、發展有關，其作用機制為目前研究的熱點。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；間歇性缺氧；心血管疾病

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一種由于上呼吸道部分或完全阻塞，引起睡眠期間呼吸暫停和(或)氣流減少，造成以間歇性缺氧(IH)為特點的潛在致死性疾病。我國OSAHS發病率約為4%，隨著人口老年化及肥胖發病率的升高，OSAHS發病率呈上升趨勢[1，2]。本文對OSAHS誘發心血管疾病機制的研究進展作一綜述。

1 自主神經功能失衡

OSAHS可造成IH，直接作用于交感神經調節中樞[3]，增加外周化學感受器的敏感性，引起交感神經興奮，使外周動脈收縮；而呼吸暫停中止后，心臟射血量增多，作用于原來已處于收縮狀態的外周動脈，導致動脈壓驟升，心率加快，心臟耗氧量增加，心室負荷加大；且長期處于亢奮狀態的交感神經可促進血液中兒茶酚胺的釋放。上述因素的綜合作用可引起難治性高血壓、心肌重塑、心力衰竭等疾病的發生。OSAHS患者呼吸暫停期時迷走神經興奮性升高，可出現緩慢性心律失常；而在呼吸恢復時迷走神經被抑制，其阻抑惡性心律失常的作用變小，交感活性卻增加，容易出現快速性心律失常。OSAHS患者夜間可發生竇性心動過緩、房室傳導阻滯、室性心動過速等各類心律失常，甚至白天靜息狀態下，QT間期可出現顯著延長，可能也與自主神經的失衡有關[4，5]。

2 胸腔內壓力變化

OSAHS患者出現睡眠呼吸暫停時，機體為對抗上呼吸道的阻塞，使得胸內負壓和左心室跨壁壓增大，進而增加了心臟后負荷；胸內負壓的增大可增加靜脈回心血量，引起右心室擴張、室間隔左移，從而限制左心室的充盈并降低其順應性，因此心臟前負荷減少。左心室后負荷增大、前負荷減小則會影響患者的心輸出量，使冠脈血流相應減少，造成心肌缺血。另外，胸腔內壓力反復變化、回心血量的波動可刺激頸動脈竇和主動脈體壓力感受器，引起交感神經興奮；反復長期心肌缺血、交感神經興奮可引發或加重心衰進程。心衰患者常伴有阻塞性與中樞性的睡眠呼吸暫停，肺的化學感受器敏感性升高，可使呼吸暫停從阻塞性向中樞性轉換，而心衰并發中樞性呼吸暫停則預示著極高的心源性猝死風險[6]。Nakamura等[7]研究發現，伴有睡眠障礙的慢性心衰患者病死風險是普通心衰患者的1.66倍。在阻止心衰進展中，匹配壓力支持伺服通氣比持續正壓通氣效果更佳。此外，由于胸腔內壓力變化，反復牽拉已處于缺血狀態的心肌，加上交感神經的刺激，心肌易出現纖維化、接合素失調、傳導異常、組織重構，可引起房顫。研究顯示，OSAHS是發生房顫的獨立危險因素，可顯著延長房顫持續的時間，大大降低房顫射頻消融治療的成功率[8]。

3 氧化應激反應

OSAHS患者IH引起的氧化應激過程中，循環中的單核細胞和中性粒細胞被還原型輔酶Ⅱ氧化酶(NOX)激活，在其接受持續正壓通氣治療后，血液中激活NOX的關鍵亞基p22phox mRNA表達和血清NOX標記物(可溶性NOX2衍生肽)水平均明顯下降[9，10]。OSAHS患者NOX激活后可釋放出大量氧自由基，氧自由基過度產生可增加脂質、蛋白質、核酸的過氧化。脂質過氧化形成的硫代巴比妥酸反應物質可促進動脈粥樣硬化的形成，8-異前列腺素由體內花生四烯酸過氧化后形成，可促進血管收縮[11]。而OSAHS患者體內抗氧化物質超氧化物歧化酶、對氧磷酶、維生素A等水平明顯降低，從而加速了高血壓、AS的進程。另外，在氧化應激狀態下，超氧陰離子自由基與NO結合增加，內皮型一氧化氮合酶(eNOS)的輔助因子四氫生物蝶呤降解速率升高，抑制eNOS形成的非對稱二甲基精氨酸增加，從而降低NO水平[12]。而NO水平的下降，可影響患者對血管流速、流量及阻力的調節作用，進而促進血小板聚集、黏附，也與AS形成有關。

4 炎癥反應

OSAHS患者存在選擇性炎癥通路的激活[13]。IH條件下，細胞質內低氧誘導因子(HIF)α和β兩亞基轉移至細胞核內結合成HIF；HIF在低氧應答啟動子協助下，誘導NF-κB和Toll樣受體基因的轉錄。氧化應激作用下，細胞質內的NF-κB調節因子被IκB激酶復合體激活，釋放出亞基P50和P60，并轉運至細胞核內，二者結合成活化的 NF-κB[14]。而氧化應激中產生的ROS可上調NF-κB途徑，介導大量炎癥介質的表達[15]，進而激活B、T淋巴細胞及單核細胞等，引起低水平的全身系統性炎癥反應。

OSAHS患者血漿中TNF-α、IL-6、CRP等炎癥介質水平明顯升高，可直接或間接損傷心血管系統[16，17]。TNF-α在細胞壞死或凋亡的信號轉導中起重要作用，并與白天過度嗜睡、夜間睡眠障礙相關。IL-6可促進中性粒細胞與心肌細胞之間的黏附，釋放ROS，從而加重心肌細胞損害；也可通過NO的介導，使心肌細胞內環鳥苷酸水平升高，Ca2+濃度下降，降低心肌收縮力。IL-8由巨噬細胞和內皮細胞分泌，能夠促進中性粒細胞溶酶體酶活性和吞噬作用，從而增強氧化應激反應[18]。過量的IL-8刺激動脈管壁細胞的過度增殖，使管壁增厚、管腔狹窄，促進AS形成。CRP是肝細胞受到IL-6刺激時產生的一種炎癥標記物，與心絞痛等心血管疾病的發生緊密相關，也是正常人心源性死亡的危險因素。CRP可促使內皮細胞產生細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1和單核細胞趨化因子-1，誘導各種炎癥細胞黏附至受損血管壁，擴大炎癥反應[17]。研究發現，OSAHS并發高血壓患者CRP 的CT型基因(rs3091244)和CC型基因(rs1205)表達增強，二者可能通過升高血清中CRP水平引發機體炎癥，繼而促進高血壓形成[19]。然而，因CRP與肥胖的顯著關聯性，減弱了其作為OSAHS相關心血管風險的特異性炎性標記物的可信度。

5 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活

OSAHS引起的交感神經興奮，氧化應激下脂肪酸的形成，以及血液中胰島素水平的上升均可激活RAAS。RAAS的持續激活可增加血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)及其下游醛固酮的生成，增加心臟的前后負荷。醛固酮可通過減少NO的釋放，引起內皮功能障礙，促進心肌及血管平滑肌的重塑，導致血管外周阻力增加，繼而引起持續性高血壓。此時，血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、醛固酮拮抗劑等藥物均可作為首選降壓藥。RAAS的激活也可使肺動脈阻力增加、痙攣，繼而引起肺動脈壓升高。研究表明，這種肺動脈壓力的升高幅度并不大，但當并發慢性阻塞性肺疾病即重疊綜合征時，其嚴重的低氧和高碳酸血癥可引起慢性肺源性心臟病。唐一平等[20]研究發現，OSAHS并發高血壓患者的腎素、AngⅡ水平較單純高血壓患者低，可能與OSHAS胸內壓變化引起的假性血容量增加、機體作出的適應性反應有關，當然也不排除遺傳因素的影響。

6 內皮損傷

OSAHS作用下產生的炎癥因子AngⅡ、內皮素和TNF-α等均可損傷內皮細胞。Sen等[21]發現，炎癥因子可通過誘導miR-138下調人類微血管內皮細胞S100A1的表達，使S100A1活化eNOS的作用減弱，從而減少NO的生成。長期的炎癥刺激可減少循環中內皮祖細胞的數量，影響損傷內皮的修復。氧化應激、炎癥反應、內皮損傷及代謝異常等綜合作用，可加劇AS進展，大大增加冠心病的發生風險。研究發現，冠心病的發生與OSAHS的嚴重性呈正相關，一般表現為單支血管病變，主要侵犯左前降支及右冠主干[22]。冠心病伴OSAHS患者冠脈搭橋術后近期預后與普通患者雖無明顯差異，但遠期主要心血管事件的發生率高達35%[23]。此類患者夜間常可發生猝死，常規藥物治療效果不佳，而持續正壓通氣治療可以減少其猝死發生率。研究報道，大蒜素可使冠心病合并OSAHS患者血液NO水平升高、內皮素-1水平降低，內皮功能得到明顯改善，心血管風險也明顯降低[24]。

7 糖脂代謝異常

研究發現，OSAHS患者血漿IL-6、TNF-α等炎癥介質水平明顯升高，可以引起胰島素抵抗和高胰島素血癥；睡眠呼吸紊亂可影響胰腺β細胞功能，減弱胰島素敏感性。高胰島素血癥可引起交感神經系統亢奮，同時使機體抗氧化能力下降，損傷內皮細胞，造成動脈管壁尤其是冠脈血管的破壞。OSAHS患者常伴有血脂異常，可通過誘發炎癥反應及內皮損傷，促進高血壓、冠心病的發生，而這種脂質代謝異常可能與血清脂蛋白脂肪酶水平降低有關。

8 纖溶系統失衡

IH誘導血細胞生成增多，生理纖溶平衡被擾亂，造成血流動力學改變，使受損內膜表面血小板易于聚集形成小血栓。若此時交感神經興奮，引起冠脈痙攣，血栓脫落，則可導致急性心肌梗死。

綜上所述，OSAHS可通過上述多種機制促進心血管疾病的發生、發展。OSAHS患者體內的炎癥介質在一定意義上可以預測其心血管疾病的發生風險。持續正壓通氣是目前OSAHS的最佳治療方法，但是其恒定的持續正壓通氣會引起部分患者的不適，導致其依從性降低。未來通過細胞分子水平上的進一步研究，如抑制氧化應激、拮抗炎癥介質、促進血管內皮修復等，可能會阻礙OSAHS進程，減少患者心血管事件的發生。

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青海省科學技術廳(應用)基礎研究計劃項目(2014-ZJ-741)。

蘇曉靈(E-mail： 1677329234@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.16.039

R766

A

1002-266X(2016)16-0101-03

2015-08-02)