心房顫動對非卒中患者認知功能影響的研究進展

陳妍君，許廣莉，賀 欽，王瓊英，白 鋒

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·前沿進展·

心房顫動對非卒中患者認知功能影響的研究進展

陳妍君，許廣莉，賀 欽，王瓊英，白 鋒

心房顫動(AF)是老年人常見心律失常類型之一，是指由心房主導折返環引起許多小折返環而導致的心房律紊亂。近年來，隨著人口老齡化進程加劇，高血壓、糖尿病、高脂血癥等發病率不斷升高，AF發病率亦呈逐年升高趨勢。AF導致認知功能損傷及非卒中性認知功能障礙，嚴重影響患者的生活質量，會增加家庭和社會的經濟負擔，已成為臨床關注重點之一。本文對AF影響非卒中患者認知功能的流行病學特點、發病機制、篩查工具及治療方案等進行綜述。

心房顫動；認知障礙；綜述

陳妍君，許廣莉，賀欽，等.心房顫動對非卒中患者認知功能影響的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(9)：114-117.[www.syxnf.net]

CHEN Y J，XU G L，HE Q，et al.Progress on impact of atrial fibrillation on cognitive function in non stroke patients[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(9)：114-117.

心房顫動(Atrial fibrillation，AF)是老年人最常見的心律失常之一，是由心房主導折返環引起許多小折返環導致的房律紊亂。目前，我國AF發病率約為0.77%[1]。AF的全世界年齡標準化發病率顯示，每1000例男性中有5.96例AF患者，每1000例女性中有3.73例AF患者，全世界共有約3 300萬AF患者[2]。在美國，AF影響了300～500萬人口的生活，預計到2050年，AF患者將擴大至800萬[3]。近年來，臨床有關AF可導致非卒中性患者認知功能障礙的研究較多。認知功能障礙分為癡呆及輕度認知功能障礙(MCI)，會導致AF患者預后不良。MCI是介于正常衰老和癡呆間的一種極不穩定的過渡狀態，包含多種轉歸可能，既可穩定或好轉，也可進一步轉化為癡呆[4]。為進一步探討AF對認知功能的影響，本研究對AF影響非卒中患者認知功能的最新研究成果進行綜述。

1　流行病學特征及發病機制

1.1流行病學特征BUNCH等[5]對37025例無認知功能障礙及卒中病史的AF患者進行5年隨訪后發現，AF可導致各種類型的非卒中性認知功能障礙。YANEVA-SIRAKOVA等[6]對953例高血壓合并其他心血管危險因素的患者進行研究，其中130例(13.64%)患者合并非瓣膜性AF，采用簡易智能精神狀態檢查量表(MMSE)和蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評價患者的認知功能，結果顯示，AF伴高血壓患者認知功能低于無AF高血壓患者。提示AF是導致認知功能障礙的獨立危險因素，且AF伴高血壓會增加認知功能障礙的發生風險。MCI是指由正常認知狀態向癡呆轉換的過渡階段，不是所有MCI患者均會發展為癡呆。YANG等[7]對125例MCI患者進行認知功能評價，隨訪2年后發現，33例AF患者中25例(75.76%)進展為癡呆，92例非AF患者中僅12例(13.04%)進展為癡呆。提示AF可損傷患者認知功能，導致認知功能障礙。

1.2發病機制AF導致非卒中性認知功能障礙的發病機制為AF的無序除極導致心房無效收縮，使左心室充盈減少、房室協調性下降，導致心輸出量降低及大腦灌注不足，尤其是自主調節功能受損的老年患者的大腦血流灌注不足尤為明顯[8]。腦血管超聲檢查顯示，AF發作時大腦血流量減少，其中大腦中動脈血流減少最明顯[9]；大腦血管低灌注會導致神經元能源供給及ATP合成減少，使代謝產物大量堆積，最初損傷海馬區的能量敏感型神經元，后損傷頂葉皮質細胞，使認知功能下降，同時造成大腦神經萎縮和變性[10]。神經元的ATP合成減少會誘發氧化應激反應，增加活性氧及異常蛋白質合成，導致細胞膜離子通道及信號轉導途徑異常，從而損傷神經遞質，使前淀粉樣蛋白發生異常改變、β-淀粉樣蛋白沉積、Tau蛋白高度磷酸化，進而損傷神經元軸突微管[11]。AF患者外周血多種炎性細胞因子(如C反應蛋白，可溶性CD40L、纖維蛋白原、血管假性血友病因子、凝血酶-抗凝血酶復合物等)水平升高[10]，會導致局部腦組織缺氧、誘發氧化應激反映、使大腦淀粉樣前蛋白合成增加及神經元變性死亡，從而影響患者認知功能[12]。PAYABVASH等[13]研究發現，AF患者大腦存在不同部位的體積縮小，對4251例無癡呆患者進行橫斷面研究顯示，AF患者大腦體積小于非AF患者，且由于大腦灌注不足，故灰質體積縮小更明顯。有研究發現，AF患者海馬體積縮小與遺忘性認知功能障礙有關[14]；AF伴高血壓患者的杏仁核體積縮小與視覺功能下降有關[15]。AF患者認知功能障礙的損傷機制較為復雜，包括血流動力學改變，長期慢性作用導致的大腦不同部位體積改變等。故AF患者會出現不同程度、方面的認知功能損傷。

2　認知功能篩查工具的評價

MMSE和MoCA是臨床常用認知功能篩查量表。MMSE量表于1975年由FOISTEIN等編制，是目前國內外最具影響力的標準化智力狀態檢查工具之一，其評價內容包括方向、記憶、計算、注意力、語言及視覺空間等，該量表評估認知功能的靈敏度為0.89～0.95，特異度為0.87～0.98[16]。MMSE評估中度-重度的認知功能障礙的靈敏度較高，評估MCI的靈敏度較低。有研究表明，年齡、受教育程度、語言及文化背景等均會影響MMSE的評估效果[17]。MMSE對認知功能評價具有重要意義，其主要優勢為可廣泛應用大量可行性調查數據，且易制定對比研究標準。MMSE容易掌握，可由非專業人員進行操作和評價，故臨床應用廣泛，但MMSE對癡呆的診斷特異度較差。MMSE的評價內容中方向定位能力滿分為10分，語言能力為8分，記憶力評估僅3分，而癡呆早期主要臨床表現為記憶力下降，故其在評價大腦額葉功能受損時靈敏度較差[18]。MoCA是評估輕度認知功能障礙的良好工具，其評估內容是在MMSE基礎上增加了理解性思考及執行能力，其可信度為0.86～0.96，靈敏度為0.92～1.00，特異度為0.87～0.96，陽性預測值為0.88～0.89[19]。AF患者進行認知功能障礙篩查時發現MMSE與MoCA均為有效的篩查工具。與MMSE相比，MCI患者采用MoCA評估的敏感度較高，但特異度一般，MoCA是良好的診斷篩查工具，MMSE與MoCA聯合使用可提高對非癡呆性認知功能障礙的診斷準確性[20]。

圣路易斯大學精神狀態檢查(Saint Louis University Mental Status Examination，SLUMS)是評價認知功能損傷的量表之一，其在北美等地區的應用較廣泛。KAYA等[21]研究表明，SLUMS在診斷MCI方面靈敏度為66.6%，特異度為72.3%；其診斷癡呆方面其靈敏度為83.8%，特異度為87.3%。SLUMS在癡呆的診斷方面具有優勢，但其在國內應用較少；另外，由于語言、文化等影響，其在認知功能評價方面的應用效能需進一步研究證實。

阿登布魯克改良認知評量表(ACE-R)包含MMSE的認知評價測試組套，其在區分不同種類的認知功能障礙方面具有較高的靈敏度。ALVES等[22]研究中采用ACE-R和MMSE評估不同類型認知功能障礙，結果顯示，ACE-R可較好地區分主觀記憶損傷和不同種類的認知功能障礙，其對認知功能障礙患者的檢測更為敏感，尤其是記憶損傷患者。有研究表明，ACE-R檢測MCI患者的特異度較低，且無法預測MCI向癡呆進展[23]。目前，國內外多選用MMSE及MoCA評估患者認知功能，臨床有關ACE-R的研究較少，ACE-R評價AF患者認知功能障礙的效果仍需擴大樣量進一步研究。

3　AF不同治療方案對認知功能的影響

3.1藥物治療目前，AF的藥物干預治療措施包括血栓栓塞事件預防、節律控制、心室率控制及上游治療。MERANUS等[24]對330例AF患者分別予以抗血小板聚集藥物及抗凝劑治療，且隨訪3、4年后發現，抗凝劑組患者發生癡呆的風險增加60%；抗血小板聚集藥物組患者發生癡呆的風險增加71%。因此抗血栓形成藥物治療AF可能激發某種尚未完全明確的發病機制進而導致非血管性認知功能損傷。VAN DEELEN等[25]研究發現，國際標準化比值控制欠佳的患者出現認知功能障礙的風險增加。有研究表明，MCI患者發展為中度認知功能障礙與抗凝治療時間、抗凝作用的穩定性及其他臨床影響因素無關[26]。有研究表明，采用心率控制及恢復竇性心律藥物治療AF，不會降低其發病率及病死率，不會改善患者認知功能[27]。腎素血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEIs)和腎素血管緊張素受體拮抗劑(ARBs)可阻斷腎素血管緊張素系統，預防AF的發生，減少AF復發[28]。有研究表明，阻斷腎素血管緊張素系統不會改善AF患者預后、降低其病死率，且目前臨床缺乏其對非血管性認知功能損傷的研究[29]。TENDOLKAR等[30]研究納入了34例AF患者，隨機分為實驗組和對照組，實驗組患者予以阿托伐他汀聯合依澤替米貝治療，對照組患者予以安慰劑治療，隨訪1年后發現治療組患者短期和長期記憶力均有所改善，內側顳葉的體積無明顯變化；安慰劑組患者右側杏仁核和左側海馬體出現萎縮。提示大腦內側顳葉萎縮與AF導致認知功能損傷有關，故他汀類藥物聯合降低膽固醇治療可改善AF患者認知功能。CHAO等[31]研究了他汀類藥物對AF導致的非血管性認知功能障礙的影響，共納入256265例AF患者，其中51253例患者予以他汀類藥物持續治療，205012例AF患者未予以他汀類藥物治療，隨訪后發現他汀類藥物可預防非血管性認知功能障礙的發生，減少60歲以上AF患者非血管性認知功能的發生風險，且他汀類藥物應用時間越長，其對認知的保護作用越強，其中瑞舒伐他汀對認知功能的保護功能最強。他汀類藥物對認知功能的作用機制尚不完全明確。有研究認為，動脈粥樣硬化與非血管性的認知功能障礙有關[32]，他汀類藥物具有抗動脈粥樣硬化、降低認知功能損傷、抑制炎性反應、降低C反應蛋白水平、改善認知功能[33]。

3.2導管射頻消融術治療 目前，導管射頻消融術已逐漸應用于難治性AF的治療，尤其是反復發作的有癥狀患者，其治療方法包括對肺靜脈周圍可能導致AF的特殊心肌細胞束進行電隔離，通過射頻產生的透壁損傷阻止異常心電生理活動傳導[34-36]。新型消融方法為冷凍消融術，其是通過導管注射液體制冷劑使靶點細胞冷凍損傷從而達到治療的目的，取得了較好的臨床效果[37]。SCHWARZ等[34]研究發現，AF患者行射頻消融術后3個月AF患者認知功能評分普遍降低，主要表現在注意力、執行能力、語言表達及記憶力等方面，分析原因可能為射頻消融術中導管及內膜損傷導致的血小板和凝血系統激活使微小栓塞形成，微栓塞灶及缺氧導致海馬體及額葉循環功能障礙。但該研究中對照組為非AF患者，降低了研究結果的可信度。BUNCH等[38]研究共納入37908例，其中射頻消融術組AF患者4212例，未行射頻消融術組AF患者16848例，正常對照組16848例，隨訪3年后發現，射頻消融術組患者認知功能障礙發生率為0.2%，未行射頻消融術組患者認識功能障礙發生率為0.9%，正常對照組認知功能障礙發生率為0.5%。提示射頻消融術可減少患者認知功能障礙的發生。KOCHHUSER等[39]通過比較AF患者射頻消融術前后6個月的認知功能發現，射頻消融術對認知功能無明顯影響。射頻消融術可緩解反復發作AF患者的臨床癥狀，恢復竇性心律，但其對患者認知功能的影響需進一步研究證實。AF患者行射頻消融術或保守治療前行血栓栓塞風險(如抗凝藥物使用、心臟結構改變、心血管其他危險因素存在、手術操作選擇等)[40]評估可影響術后患者認知功能，故射頻消融術患者對認知功能的影響仍需擴大樣本量進行多中心研究證實。

4　小結

AF導致不同程度的認知功能障礙會影響患者的生活和工作，給家庭和社會帶來嚴重的經濟負擔，造成AF患者預后不良。因此，早期診斷和干預治療AF導致的認知功能障礙具有重要的臨床意義。臨床診斷AF時除采用MMSE和MoCA等臨床廣泛應用的篩查工具外，可聯合應用其他評估手段，以提高診斷靈敏度及特異度。AF患者治療時應積極予以抗凝治療預防卒中的發生，同時合理控制心率、增加患者左室射血分數、改善患者腦血管灌注，減少患者認知功能損傷。

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(本文編輯：李潔晨)

Progress on Impact of Atrial Fibrillation on Cognitive Function in Non Stroke Patients

CHENYan-jun，XUGuang-li，HEQin，WANGQiong-ying，BAIFeng.

DepartmentofCardiology，theSecondHospitalofLanzhouUniversity，Lanzhou730000，China

BAIFeng，DepartmentofCardiology，theSecondHospitalofLanzhouUniversity，Lanzhou730000，China；E-mail：baifeng@medmail.com.cn

Atrial fibrillation is one of common arrhythmia types in the elderly，which caused by atrial dominant reentry circuits-induced microreentrant circuit.In recent years，as the population aging process，the morbidity of hypertension，diabetes mellitus and hyperlipidemia increased year by year，so as the morbidity of atrial fibrillation.Atrial fibrillation can lead to cognitive impairment and non stroke related cognitive dysfunction，which badly influencing the patients′quality of life，aggravating the economic burden of family and society，thus atrial fibrillation became one of clinical focuses.This paper reviewed the epidemiological characteristics，mechanism，screening tools and treatment protocols of impact of atrial fibrillation on cognitive function in non stroke patients.

Atrial fibrillation；Cognition disorders；Review

730000甘肅省蘭州市，蘭州大學第二醫院心內科

白鋒，730000甘肅省蘭州市，蘭州大學第二醫院心內科；E-mail：baifeng@medmail.com.cn

R 541.75

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.09.031

2016-05-16；

2016-09-08)