氨甲環酸在脊柱手術中應用的研究進展

甄志龍，趙建民，劉瑞，路全立，王躍文

(內蒙古醫科大學附屬醫院骨科，內蒙古 呼和浩特　010050)

?

氨甲環酸在脊柱手術中應用的研究進展

甄志龍，趙建民*，劉瑞，路全立，王躍文

(內蒙古醫科大學附屬醫院骨科，內蒙古 呼和浩特010050)

脊柱創傷、畸形、腫瘤、退變性等疾病手術一般創傷較大，出血量較多[1]。大量出血可造成圍手術期病死率、手術并發癥率、再次手術及感染率上升。臨床上常使用不同方法來減少圍手術期失血[2-4]，如改進手術方式、術中控制性降壓、稀釋血液、自體血回輸、應用止血藥等，但仍有很大一部分患者需要輸血。輸血不僅增加傳染性疾病的發生率和輸血不良反應，而且大量輸血可引發免疫抑制、術后感染和腫瘤轉移等并發癥，還增加醫療費用和浪費血液資源。因此，合理有效的圍手術期血液保護顯得尤為重要。近年來，眾多國內外研究表明[5-9]，抗纖維蛋白溶解藥氨甲環酸(tranexamicacid，TXA)的應用可以降低創傷及外科手術出血量，減少輸血率，降低因出血導致的死亡率。本文就氨甲環酸在脊柱圍手術期中的應用進展綜述如下。

1氨甲環酸的作用機制

TXA是賴氨酸合成衍生物，通過可逆性結合纖維蛋白溶酶原，阻止其與纖維蛋白發生作用，從而抑制纖維蛋白凝塊的裂解，起到止血作用[10]。TXA不僅能抑制纖溶酶的活性，還能競爭性阻止腸激酶活化胰蛋白酶原的過程、非競爭性抑制胰蛋白酶的活性以及輕微抑制凝血酶的活性[11]，還可通過降低血液中交聯纖維蛋白的降解產物D-二聚體濃度而發揮抗纖溶作用。此外，TXA也可通過抑制凝肽(凝肽具有引起血管滲透性增強、炎癥反應和變態反應的作用)的產生，從而起到抗變態反應和消炎的作用。然而，TXA也有不利的一面，理論上來說TXA可能增加血液中纖維蛋白含量，導致纖溶酶系統活性相對不足，可增加深靜脈血栓與肺栓塞形成等靜脈血栓性疾病的危險[12]。

2氨甲環酸的用法及用量

2.1氨甲環酸的給藥方式TXA在臨床上的給藥途徑有靜脈、口服及局部用藥等，其中靜脈和局部用藥是目前主要給藥方式。在20世紀90年代就有相關研究發現使用TXA可明顯降低全膝關節置換術(total knee arthroplasty，TKA)術后失血量[13]，直到目前已有多個臨床研究報道TXA靜脈和局部給藥止血效果良好、療效肯定，均能明顯減少術后失血量和降低輸血率[4-7，14-15]，而口服使用氨甲環酸在脊柱手術中的療效和安全性尚缺乏足夠的證據及研究。目前，大多數國內外研究[15-16]認同下述靜脈用藥方法，即在麻醉誘導或者切開皮膚時開始給藥，首次劑量后繼續維持劑量至手術結束。但值得注意的是，靜脈用藥有發生不確定性血栓栓塞事件的可能，而在出血部位局部用藥可直接發揮止血作用，且吸收入血液的濃度較低(局部用藥的血漿濃度是同等劑量靜脈用藥的70%)[17]，可有效降低全身并發癥(心腦血管疾病、腎臟損害等)的發生風險[18]，理論上可以減少出血并避免不良反應[19]。氨甲環酸何種給藥方式在脊柱手術中的有效性與安全性更佳，尚無高質量的隨機對照研究。

2.2氨甲環酸的給藥劑量目前對于脊柱手術中TXA的用量尚無統一標準，給藥劑量范圍從最小劑量到最大劑量為10～150 mg/kg的負荷量、1～100 mg·kg-1·h-1的維持量。

Yagi等[20]在其青少年特發性脊柱側凸后路矯形手術中使用高劑量TXA，手術開始時靜脈輸入1 g TXA，然后以100 mg/h劑量維持至切口關閉。結果顯示，高劑量組手術中出血量及輸血率均明顯低于對照組。Shapiro等[21]在其脊柱手術中使用TXA，結果顯示TXA可明顯減少出血量(42%)和輸血量(46%)，用法為切皮前以100 mg/kg于15 min內靜脈滴入，以每小時10 mg/kg維持量直至手術結束。曾凡杰等[22]在脊柱矯形手術中TXA的用法是1 g負荷量緩慢靜脈注射10 min，以10 mg·kg-1·h-1維持量到手術結束，TXA組術中失血量、輸血量及術后引流量與生理鹽水對照組相比明顯減少(P<0.05)。Grant等[23]比較高低兩個劑量TXA組對特發性脊柱側凸患者脊柱矯形手術出血量和輸血量的影響，高劑量組負荷量為20 mg/kg，維持量為10 mg·kg-1·h-1，低劑量組負荷量為10 mg/kg，維持量為1 mg·kg-1·h-1。結果表明兩組均可減少輸血量，但高劑量組較低劑量組患者減少了50%的輸血量。孟祥雪等[24]研究也得出了相似的結論，60 例擇期行脊柱手術患者隨機分為高劑量組、低劑量組和對照組，每組各20 例，TXA可減少脊柱手術患者術中出血量，高劑量TXA組可減少術中出血量約38.2%，低劑量TXA可以減少術中出血量約16.6%，呈現劑量依賴性。但也有得出不同結論的研究，Majid等[25]在脊柱內固定手術開始進行麻醉誘導時，靜脈給予TXA 10 mg/kg，10 min給完，然后按照1 mg·kg-1·h-1靜脈滴注直至手術結束，對照組予以同劑量生理鹽水，但兩組輸血量(P=0.539)和術中失血量(P=0.659)差異無統計學意義。他們認為低劑量TXA對減少脊柱內固定手術術中失血量和輸血量無明顯效果。上述試驗結果表明，不管是小劑量還是大劑量TXA均能不同程度減少術中出血量，尚不清楚在體內條件下完全抑制纖維蛋白溶解所需TXA的最低有效劑量。

3氨甲環酸對脊柱手術失血量及輸血的影響

氨甲環酸最早用于胸外科手術中，到目前為止已廣泛應用于外科領域，并且獲得了滿意的止血效果。在骨科領域，氨甲環酸在髖、膝關節置換手術的相關研究表明，其在控制圍手術期出血、減少手術并發癥等方面取得了令人滿意的效果。因此，許多學者和骨科醫師開始逐漸研究氨甲環酸在脊柱外科手術中的作用。

目前，現有的研究及相關的Meta分析已經證明應用氨甲環酸在脊柱矯形手術中的安全性[23]。李慶等[14]研究結果表明，靜脈應用氨甲環酸對腰椎后路融合術術中失血無明顯影響，但與對照組比較，氨甲環酸組術后失血量減少達160 mL以上，術后血紅蛋白濃度及血細胞壓積均明顯高于對照組，并且兩組患者術后凝血指標(活化的部分凝血活酶時間、血漿凝血酶原時間、血漿纖維蛋白原)比較無明顯差異，術后肺栓塞和深靜脈血栓形成的發生率同樣無明顯差異。此結論與Florentino-Pineda等[26]在一項對36 例行脊柱側彎矯形術的患者進行的隨機雙盲試驗得出的結論基本一致。王健等[27]納入6篇高質量前瞻性隨機對照研究，通過Meta分析評價抗纖溶藥物TXA對脊柱手術有效性及安全性的影響，Meta分析結果顯示，與安慰劑組比較TXA能夠減少脊柱手術患者術中總失血量(均數差值=-285.35，95%置信區間[-507.03，-63.67]，P=0.01)，降低輸血率(優勢比0.71，95%置信區間[0.54，0.92]，P=0.01)，而深靜脈血栓發生率差異無統計學意義。Yee等[28]發表的Meta分析比較分析了581名脊柱手術患者使用TXA與未使用TXA輸血率，結果使用TXA患者輸血率較未使用患者低35%。卜國云等[29]收集267 例初次行腰椎后路椎間融合術的患者進行大樣本前瞻性研究，結果表明，術后平均引流總量氨甲環酸組(272±124) mL明顯低于對照組(412±189) mL；術后輸血病例數氨甲環酸組5 例也少于對照組15 例，兩組組間比較差異有統計學意義；但兩組患者術后輸血量差異無統計學意義，氨甲環酸組(503±179) mL，對照組(400±100) mL，術后隨訪兩組患者均未發現有下肢深靜脈血栓形成。張曉坤等的研究[30]與上述研究得出了相似的結論，TXA組術中出血量(514±265) mL、術后24h引流量(260±95) mL，對照組術中出血量(724±278) mL、術后24h引流量(425±115) mL，兩組比較TXA組均少于對照組。TXA組圍術期自體輸血量(115±56) mL、異體輸血量(273±95) mL，對照組圍術期自體輸血量(205±73) mL、異體輸血量(350±110) mL，兩組比較TXA組也均少于對照組。兩組術后均無深靜脈血栓等并發癥發生。Lyissas等[31]觀察49 例青少年脊柱側凸矯形手術的出血量和輸血量，結果表明TXA組患者出血量較對照組明顯減少，但兩組患者的輸血量差異無統計學意義。但他們研究設計存在缺陷，可能對試驗結果產生偏倚。因此，在脊柱手術中使用TXA抗纖溶治療，有助于減少患者圍術期出血量及輸血量，并且安全有效。

4氨甲環酸抑制炎性反應

脊柱術后常激活并釋放多種炎性介質因子，如白細胞介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子、黏附分子等，導致創口甚至全身炎性反應，若發生難以控制的深部感染時，將帶來嚴重的后果。高景等[32]研究結果除了發現氨甲環酸組患者術中出血和輸血量顯著低于對照組外，還發現氨甲環酸組患者術后IL-6的血漿水平顯著低于對照組，IL-10的血漿水平術后顯著高于對照組。因此，在脊柱結核手術中，氨甲環酸具有止血和抗炎的雙重效果。其機制可能為氨甲環酸通過選擇性抑制體外循環中的血液成分，減少由于體外循環介導的出血、血栓形成和血管活性物質的產生，可以通過協同血小板有效抑制白細胞激活、黏附、聚集及內皮細胞活化，降低花生四烯酸的代謝中間產物，釋放中性粒細胞相關蛋白酶，緩和脂質體的深入氧化反應等，進而減輕炎癥反應。

5氨甲環酸可能并發癥

就目前眾多研究文獻來看，絕大多數文獻均支持TXA的使用不增加膝關節和髖關節置換后深靜脈血栓與肺栓塞的發生，僅在個別文獻報道中有個別病例發生術后深靜脈血栓與肺栓塞，但其發生均無明顯統計學差異。因此，在脊柱手術圍手術期使用TXA是否產生風險是脊柱外科醫生關注的焦點。從理論上來說，應用抗纖溶藥TXA有可能增加血液中纖維蛋白含量，易導致深靜脈血栓與肺栓塞的形成。隨著TXA逐漸應用脊柱手術，目前尚未發生靜脈血栓栓塞等不良事件，TXA可安全應用于脊柱手術。

值得商榷的是，對于既往血栓栓塞病史者能否使用TXA，現在并沒有高質量研究證明其安全性，對于合并血栓栓塞者應保持警惕。有文獻[33-34]報道，過量應用TXA會引起如繼發性大出血、癲癇等不良事件。雖無文獻報道在脊柱手中使用TXA是否會引起術后癲癇等并發癥發生率增加，但仍需要我們重視。

TXA可以明確減少脊柱手術圍手術期的失血量及輸血率，減少因輸血帶來的相關并發癥，有利于保護血液資源，抑制炎性反應，節約醫療成本。但是TXA的給藥方式、給藥劑量、給藥時間及是否會增加深靜脈血栓、肺栓塞等并發癥發生的風險，仍存在著爭議，并無統一的標準，仍需要多中心、大樣本、長期隨訪的隨機對照試驗來證實TXA在脊柱手術中的安全性和有效性。

參考文獻：

[1]Lenke LG，O＇Leary PT，Bridwell KH，etal.Posterior vertebral column resection for severe pediatric deformity：minimum two-year follow-up of thirty-five consecutive patients [J].Spine ( Phila Pa 1976)，2009，34(20)：2213-2221.[1]

[2]郭鴻飛，張永剛，姚子明，等.經椎弓根椎體截骨術治療強直性脊柱炎后凸畸形術中大量出血的預測[J].中國骨與關節雜志，2014，3(10)：751-755.[1]

[3]Fleege C，Almajali A，Rauschmann M，etal.Improve of surgical outcomes in spinal fusion surgery：evidence based peri-and intra-operative aspects to reduce complications and earlier recovery [J].Der Orthopade，2014，43(12)：1070-1078.[1]

[4]Cheriyan T，Maier SP，Bianco K，etal.Efficacy of tranexamic acid on surgical bleeding in spine surgery：a meta-analysis [J].Spine J，2015，15(4)：752-761.[1]

[5]Mirghafourvand M，Mohammad Alizadeh S，Abbasalizadeh F，etal.The effect of prophylactic intravenous tranexamic acid on blood loss after vaginal delivery in women at low risk of postpartum haemorrhage：a double-blind randomised cont-rolled trial [J].Aust N Z J Obstet Gynaecol，2015，55(1)：53-58.[1]

[6]Carvalho LH，Frois Temponi E，Machado Soares LF，etal.Bleeding reduction after topical application of tranexamic acid together with Betadine solution in total knee arthroplasty：a randomised controlled study[J].Orthop Trau-matol Surg Res，2015，101(1)：83-87.[1]

[7]趙光輝，馬建兵，段宏昊，等.氨甲環酸聯合給藥對 TKA 術后失血量的有效性和安全性研究[J].實用骨科雜志，2015，8(21)：691-694.[1]

[8]孫程，陸海明，呂杰，等.氨甲環酸在初次全髖關節置換術中的應用[J].中國矯形外科雜志，2015，23(2)：139-143.[1]

[9]計忠偉，包倪榮，趙建寧，等.關節腔注射氨甲環酸對全膝關節置換術后療效影響的 Meta分析[J].中國骨與關節損傷雜志，2015，30(2)：164-168.[1]

[10]McCormack PL.Tranexamic acid：a review of its use in the treatment of hyperfibrionolysis [J].Drugs，2012，72(5)：585-617.[1]

[11]Shapiro F，Zurakowski D，Sethna NF.Tranexmic acid diminishes intraoperative blood loss and transfusion in spinal fusions for Duchenne muscular dystrophy scoliosis [J].spine (Phila Pa 1976)，2007，32(20)：2278-2283.[1]

[12]劉莉，曾利輝，李鵬程，等.氨甲環酸在髖關節置換術中應用的研究進展[J].華西醫學，2015，30(5)：980-982.[1]

[13]Hiippala S，Strid L，Wennerstrand M，etal.Tranexamic acid (Cyk-lokapron) reduces perioperative blood loss associated with total knee arthroplasty [J].Br J Anaesth，1995，74(5)：534-537.[1]

[14]李慶，曾建成.氨甲環酸在腰椎后路融合術中應用的臨床研究[J].華西醫學，2015，30(7)：1222-1225.[1]

[15]袁剛，陳波濤.氨甲環酸在脊柱手術中的應用進展[J].中國脊柱脊髓雜志，2015，25(7)：653-655.[1]

[16]Grant JA，Howard J，Luntley J，etal.Perioperative bloodtransfusion requirements in pediatric scoliosis surgery：the efficacy of tranexamic acid [J].J Pediatr Orthop，2009，29(3)：300-304.[1]

[17]Endres S，Heinz M，Wilke A.Efficacy of tranexamic acid in reducing blood loss in posterior lumbar spine surgery for degenerative spinal stenosis with instsbility：a retrospective case control study [J]，BMC Surg，2011(11)：29.[1]

[18]Gnffiths NJ.Factors affecting the fibrinolytic response to surgery [J].Ann R Coll Surg Engl，1979，61(1)：12-18.[1]

[19]Ker K，Beecher D，Roberts I.Topical application of tranex-amic acid for the reduction of bleeding [J].Cochrane Database Syst Rev，2013(7)：CD010562.[1]

[20]Yagi M，Hasegawa J，Nagoshi N，etal.Does the intraopera-tive tranexamic acid decrease operative blood loss during posterior spinal fusion for treatment of adolescent idiopathic scoliosis [J].Spine，2012，37(21)：E1336-1342.[1]

[21]Shapiro F，Zurakowski D，Sethna NF.Tranexamic acid di-minishes intraoperative blood loss and transfusion in spinalfusions for duchenne muscular dystrophy scoliosis [J].Spine，2007，32(20)：2278-2283.[1]

[22]曾凡杰，陳芬蘭，潘志國，等.氨甲環酸減少脊柱矯形術圍術期出血的臨床觀察[J].臨床和實驗醫學雜志，2013，12(13)：1036-1037.[1]

[23]Grant JA，Howard J，Luntley J，etal.Perioperative bloodtransfusion requirements in pediatric scoliosis surgery：theefficacy of tranexamic acid [J].J Pediatr Orthop，2009，29(3)：300-304.[1]

[24]孟祥雪，鮑紅光，張曉群，等.不同劑量氨甲環酸對脊柱手術患者出血量的影響 [J].山東醫藥，2014，54(40)：62-63.[1]

[25]Majid R，Farrokhi M，Asef P，etal.Efficacy of prophylacticlow dose of tranexamic acid in spinal fixation surgery：arandomized clinical trial [J].J Neurosurg Anesthesiol，2011，23(4)：290-295.

[26]Florentino-Pineda I，Thompson GH，Poe-Kochert C，etal.The effect of amicar on perioperative blood loss in idiopathic scoliosis：the results of a prospective，randomized double-blind study [J].Spine (Phila Pa 1976)，2004，29(3)：233-238.[1][27]王健，楊偉胤，王可良，等.脊柱手術靜脈應用氨甲環酸減少出血的薈萃分析[J].實用醫學雜志，2015，32(2)：279-282.[1][28]Yee BE，Wissler RN，Zanghi CN，etal.The effective con-centration of tranexamic acid for inhibition of fibrinolysis inneonatal plasma in vitro [J].Anesth Analg，2013，117 (4)：767-772.[1][29]卜國云，吳葉，鄧樹才，等.切口內應用氨甲環酸對腰椎后路椎間融合術后失血的影響[J].中國矯形外科雜志，2014，22(18)：1637-1641.[1][30]張曉坤，周路陽，董媛媛，等.氨甲環酸對青少年特發性脊柱側彎后路矯形術患者圍術期出血的影響[J].江蘇醫藥，2015，41(6)：671-672.[1][31]Lykissas MG，Crawford AH，Chan G，etal.The effect of tranexamic acid in blood loss and transfusion volume in adolescent idiopathic scoliosis surgery：a single-surgeon experience [J].J Child Orthop，2013，7(3)：245-249.[1][32]高景，楊永斌，馬宏偉，等.氨甲環酸對脊柱結核手術出血量和炎癥反應的影響[J].現代醫學，2014，42(8)：847-849.[1][33]Kalavrouziotis D，Voisine P，Mohammadi S，etal.High-dosetranexamic acid is an independent predictor of early seizureafter cardiopulmonary bypass [J].Ann Thorac Surg，2012，93(1)：148-154.[1][34]Upadhyay SP，Mallick PN，Jaqia M，etal.Acute arterialthrombosis associated with inadvertent high dose of tranexamic acid [J].Indian J Crit Care Med，2013，17(4)：237-239.

文章編號：1008-5572(2016)06-0529-04

中圖分類號：R687.3

文獻標識碼：A

收稿日期：2015-11-16

作者簡介：甄志龍(1988- )，男，醫師，內蒙古醫科大學附屬醫院骨科，010050。

*本文通訊作者：趙建民