注射用烏司他丁致遲發型過敏反應及顏面部腫脹一例

馬 潔，張四喜，宋燕青

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注射用烏司他丁致遲發型過敏反應及顏面部腫脹一例

馬 潔，張四喜，宋燕青*

1 病例資料

患者，女，32歲。因“左側頜面部腫脹9 d”，于2016年2月8日收住入院。入院查體：T 36.7 ℃，P 80次/min，R 20次/min，BP 96/64 mmHg。神清語明，咽部無充血。左側面部可見一大小6 cm左右包塊，表面紅腫，流黃色膿液，可見膿頭。淺表淋巴結未觸及，胸廓對稱，氣管居中，觸覺語顫正常，叩診清音，雙肺呼吸音清，未及明顯干濕啰音。心肺腹未查及明顯異常，全身皮膚黏膜無黃染、皮疹及皮下出血點，脊柱四肢無畸形，雙下肢無水腫。自帶外院血常規檢查示：白細胞 15.6×109/L，中性粒細胞百分比79.9%。根據患者臨床癥狀及相關檢查，初步診斷為：皮膚感染。既往體健，否認“高血壓、糖尿病”等慢性病史，自訴青霉素試敏陽性史，否認食物過敏史。入院后血常規示：白細胞14.46×109/L，中性粒細胞百分比0.86。風濕三項：抗鏈球菌溶血素O 367.00 IU/mL，超敏C反應蛋白測定40.10 mg/L。肝腎功、離子、類風濕因子、腹部彩超、心電圖檢查未見明顯異常。入院后給予局部清創、紅光照射治療。治療藥物給予注射用替考拉寧0.4 g ivgtt qd；注射用美羅培南1 g ivgtt q8h；喜炎平注射液10 mg ivgtt qd抗感染治療。于2月13日加用注射用核糖核酸Ⅱ200 mg ivgtt qd調節免疫力，以及注射用烏司他丁10萬IU+0.9% NaCl 100 mL ivgtt q12h改善循環，同時停用喜炎平注射液。經治療，患者左側頜面部腫脹較前好轉，表面大部分結痂，無明顯流膿、滲出。2月19日8∶00，患者在靜滴烏司他丁20 min后，左手背注射部位出現少量散狀丘疹，未予以重視。2月19日20∶00，患者在靜滴烏司他丁過程中，左手背注射部位、頸部和前胸出現大量散在米粒樣紅色丘疹，伴瘙癢，且伴隨著靜滴進程患者出現顏面部輕度腫脹，伴顏面部發熱、發癢。立即停藥。給予復方甘草酸單胺60 mL ivgtt qd以及葡萄糖酸鈣、維生素C口服抗過敏治療。2月20日，患者顏面部腫脹、發熱明顯減輕，左手背注射部位、頸部和前胸皮疹逐漸消退。復查血常規、肝腎功未見異常。患者未再未出現不適癥狀，于2月25日好轉出院。

2 討論

該患者在入院后接受藥物治療11 d (2月8-18日)過程中未出現任何不適，包括應用烏司他丁治療6 d (2月13-18日)。2月19日患者在2次靜滴烏司他丁的過程中均出現不適癥狀，且癥狀逐次加重。此患者在2月19日前后所用其他治療藥物并無變化，且出現不適癥狀后立即做停藥處理，并積極給予抗過敏治療，患者癥狀逐漸消失，在繼續使用烏司他丁外的藥物治療時，患者未再出現任何不適。本次不良反應的發生與注射用烏司他丁的使用具有時間相關性，為注射用烏司他丁引發的遲發型不良反應。

烏司他丁屬蛋白酶抑制劑，是從新鮮男性尿液中分離提取的一種糖蛋白，具有抑制彈性蛋白酶、胰蛋白酶等多種酶活性的作用[1]。烏司他丁說明書中提及的不良反應包括：偶見白細胞減少或嗜酸粒細胞增多；偶見惡心、嘔吐、腹瀉，偶有AST、ALT上升；注射部位偶見血管痛、發紅、瘙癢感、皮疹等；偶見過敏。注射用烏司他丁說明書中提及的不良反應均屬偶見(≥0.1%，<1%)，國內文獻[2-3]中有關烏司他丁的臨床研究均顯示烏司他丁的不良反應輕微。本例患者使用注射用烏司他丁后出現皮疹僅在說明書中簡單描述，未在國內外文獻中提及；顏面部腫脹的不良反應在《新編藥物學》和《馬丁代爾藥物大典》等資料中均未提及，國內外文獻也未見報道，屬注射用烏司他丁的新發不良反應。

本例患者不良反應的發生可能與以下因素有關：①注射用烏司他丁的不合理使用。烏司他丁對胰蛋白酶等多種酶有抑制作用；此外，烏司他丁還具有穩定溶酶體膜、抑制溶酶體酶的釋放、抑制心肌抑制因子產生、清除氧自由基及抑制炎癥介質釋放等作用[4]。注射用烏司他丁說明書中的適應證為：⑴急性胰腺炎；⑵慢性復發性胰腺炎；⑶急性循環衰竭的搶救輔助用藥。目前，烏司他丁在臨床中存在廣泛超說明書應用的現象[5]，且大多缺乏可靠的循證證據。本例患者的臨床診斷為皮膚感染，國內外文獻尚沒有烏司他丁用于皮膚局部感染的報道，因此，本例中烏司他丁屬于無指征用藥。②抗原抗體反應。烏司他丁自身為大分子蛋白，分子量(40 000±3 000) Da，在局部注射可能產生免疫原性，刺激機體產生特異性IgE，使機體處于致敏狀態，當再次接觸烏司他丁后，便可誘發過敏反應。③藥物濃度。烏司他丁說明書中規定的用法用量為“每次10萬U溶于500 mL 5%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液中靜脈滴注”。本例中烏司他丁的溶媒僅為100 mL生理鹽水，濃度為說明書中建議濃度的5倍，注射液的濃度和黏度偏高很可能是本次不良反應發生的原因之一。④患者的個人體質。患者既往有青霉素皮試陽性史，本次入院又以皮膚感染收住，可見患者本身屬于過敏體質。對于過敏體質患者，烏司他丁說明書中建議慎用該藥。該患者在應用烏司他丁過程中首次出現輕微過敏反應時，醫生和藥師并未給予足夠重視，未及時停藥并采取相應措施。⑤患者的疾病狀態。本例患者為青年女性，病程短，起病急。患者入院后機體處于應激狀態。應激狀態可引起兒茶酚胺釋放增多[6]；也可引起吞噬細胞趨化和吞噬功能下降等變化致免疫功能下降、機體內環境明顯失衡等，易于發生變態反應[7]。因此，患者在疾病急性期所處的應激狀態也可能是本次不良反應發生的原因之一。

綜上所述，雖然烏司他丁在臨床應用中的不良反應輕微且發生率較低，但是該藥在不合理應用的情況下仍可能引發較嚴重的不良反應。在應用烏司他丁時，應嚴格掌握說明書中的適應證及用法用量，關注說明書的注意事項。對于有藥物過敏史的患者或因疾病或生理而處于應激狀態的患者，醫生、護士、藥師應相互協作，對其用藥過程進行嚴密監護，并對患者進行用藥教育，一旦出現不良反應應立即停藥，必要時給予對癥治療，充分保障患者的用藥安全。

[1]He S,Lin K,Ma R,et al.Effect of the urinary tryptin inhibitor ulinastatin on cardiopulmonary bypass-related inflammatory response and clinical outcomes:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Clin Ther,2015,37(3):643-646.

[2]任玉紅.烏司他丁治療急性胰腺炎療效觀察[J].中國實用醫藥,2011,6(2):150-151.

[3]戴瑤.烏司他丁對重癥膿毒癥患者的療效和安全性[J].中國醫學工程,2012,20(8):33-36.

[4]Wang N,Liu X,Zheng XC,et al.Ulinastatin is a novel candidate drug for sepsis and secondary acute lung injury,evidence from an optimized CLP rat model[J].Int Immunopharm,2013,17(3):799-807.

[5]林榮芳,王長連,黃品芳,等.烏司他丁臨床應用調查分析與合理性評價[J].海峽藥學,2013,25(7):180-181.

[6]周曉莉,饒一武.應激狀態下患者下丘腦-垂體-腎上腺軸功能的變化[J].醫學綜述,2014,20(13):2439-2440.

[7]陶麗君,何忠芳,武新安,等.注射用甲磺酸二氫麥角堿致不良反應1例[J].中國醫院藥學,2015,35(22):2069-2070.

2016-03-09

吉林大學第一醫院藥學部，長春 130021

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201611035